Ailevi Akdeniz Ateşi Patogenezi-The Pathogenesis Of Familial Mediterranean Fever

Ailevi Akdeniz Ateşi Patogenezi-The Pathogenesis Of Familial Mediterranean Fever




Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) kısa süreli, kendi kendine düzelen ateş ve serozit ataklarıyla karakterize, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır 1997 yılında AAA geni izole edilmiştir 16 kromozomun kısa kolunda yer alan bu genin, pirin isimli bir proteini kodladığı saptanmıştır Günümüzde AAA 'otoinflamatuvar hastalıklar' olarak isimlendirilen bir grup hastalığın içinde yer almaktadır Herhangi bir otoantijenle temas olmaksızın başlayan tekrarlayan inflamatuvar ataklarla karakterize bozukluklar otoinflamatuvar hastalıklar olarak tanımlanmaktadır Bu hastalık grubu içinde AAA, Muckle- Wells, ailesel soğuk ürtiker ve yenidoğan döneminde başlayan multisistemik inflamatuvar sendrom, TRAPS ve hiperimmunglobulin D sendromu yer almaktadır Bu derlemede otoinflamatuvar hastalıklar için bir prototip oluşturan AAA'nin patogenezi inflamasyon ve apoptosis arasındaki denge, sitokinlerin etkisi ve genetik faktörlerle aydınlatıl¬maya çalışılmıştır

Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive disease characterized by recurrent self-limited attacks of fever accom¬panied by peritonitis, pleuritis and arthritis In recent years the causa¬tive genes have been identified The gene responsible for FMF was cloned in 1997 The disease is caused by mutations in the gene on the short arm of chromosome 16, coding for the protein "pyrin" Autoin-flammatory diseases are a group of disorders characterized by seem¬ingly unprovoked inflammation in the absence of pathogens or antigen Familial Mediterranean fever is the most frequent entity within this group of disorders hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome, tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, Muckle-Wells syndrome, familial cold autoinflammatory syndrome, neonatal-onset multisystem inflammatory disease In this review, pathogenesis of familial Mediterranean fever which is the prototype disease of autoinflammatory diseases was evaluated The balance of inflammation and apoptosis, the effect of cytokines and genetic factors were used to clarified the pathogenesis of the disease

Makale Yazarları
Dr Banu ÇELİKEL ACAR,a Dr Fatoş YALÇINKAYA,a Dr Mesiha EKİMa

Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) sıklıkla Türk, Yahudi, Arap ve Ermenilerde görülen, kısa süreli, kendi kendine düzelen ateş ve serozit ataklarıyla karakterize, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır1 Diğer toplumlarda tek olgu sunuları şeklinde bildirilmiştir
Hastalık ilk kez 1945'te tanımlanmıştır Bu yıllarda, hastalık belli bir bölgede yaşayanlarda görüldüğü ve genetik geçişli olduğu için doğumsal
bir metabolizma bozukluğu olarak düşünülmüştür, ancak yapılan çalışmalarla bu görüş kanıtlanmamıştır

1961 yılında, tekrarlayan poliserozit ve kollajen doku hastalıkları arasındaki ilişkiye değinilmiş ve kollajen doku hastalığı olarak tanımlanmıştır Takip eden yıllarda AAA'nın poliserozit dışında kollajen doku hastalıklarıyla ortak noktasının olmadığı gösterilmiştir

Daha sonra yapılan çalışmalarda tüberkülin enjeksiyonu veya bazı allerjenlerle karşılaşma sonrası bazı hastalarda atakların başladığı saptanmış, ancak alerjik bozuklukların patogenezdeki yeri tam aydınlatılamamıştır
Hastalığın tedavisinde kolşisin kullanımını ilk kez 1972 yılında Prof Dr Emir Özkan önermiştir

1976 yılında Hayashi ve ark,6 tekrarlayan pe¬ritonit atakları olan bir hastanın ataklarının reserpin ile baskılandığını ve noradrenalin infüzyonu ile uyarıldığını göstermiş ve hastalığın patogenezinde katekolamin metabolizmasına dikkat çekmiştir 1981 yılında AAA'nın katekolamin metabolizma¬sındaki bozukluklardan kaynaklanabileceği ortaya atılmıştır7 Barakat ve ark,8 1984 yılında, AAA tanılı 21 hastada metaraminol infüzyonundan 48 saat sonra atak geliştiğini, 21 kontrol hastasında atağın olmadığını göstermiştir Hastaların bir bö¬lümünde, düşük doz reserpin kullanarak atakları baskılayabilmiş ve bu görüşü desteklemiştir

1970'lerin ortalarında AAA gelişiminde çeşitli immunolojik bozuklukların da rol oynayabileceği ortaya atılmıştır9 Atak sırasında, IgG'de belirgin olmak üzere tüm serum immünglobulin düzeyle¬rinde hızlı bir artış olduğu gösterilmiştir Antikor yapımına yol açan bilinmeyen bir antijenle temasın atakları tetiklediği öne sürülmüştür10 Ancak atak¬ları immunolojik bozuklukların mı başlattığı yoksa bu bozuklukların ataklar sonucunda mı ortaya çıktığı açıklığa kavuşmamıştır

1984 yılında Matzner ve ark,11 AAA'lı hasta¬ların periton ve sinoviyal sıvılarında, kompleman aktivasyonu sırasında oluşan ve önemli bir inflamatuvar aracısı olan C5a inhibitörünün eksik¬liğini göstermiştir Komplemanın C5a parçası ve IL-8, kemotaktik aktiviteye sahip inflamasyon öncüsü olan peptidlerdir C5a inhibitörünün eksik olması nedeni ile inflamatuvar yanıtın yetersiz baskılandığı ve nötrofil kemotaksisinin inhibe edilemediği düşünülmüştür

Aisen ve ark13 1985 yılında AAA'lı hastaların serumlarında lipooksijenaz yolunun ürünleri olan 5, 9 ve 13 hidroksi eikosotetraenoik asidin yüksek olduğunu göstermiştir Bu yağ asitlerinin nötrofil agregasyonunu ve lizozomal enzimlerin salınımını artırdığı bilinmektedir Dolaşımda bulunan bu artmış lipooksijenaz yolunun ürünlerinin enzimatik bir bozukluğun göstergesi olabileceği düşünülmüştür

Shohat ve ark14 1989 yılında lipokortin eksikliği temeline dayanan olası patogenetik bir mekanizma bildirmiştir Shohat'ın patogenetik mekanizmasına göre, AAA'lı hastalarda lipokortin eksikliğine bağlı olarak fosfolipaz A2 baskılanama-makta dolayısıyla araşidonik asit ve diğer inflamatuvar mediatörlerin salınımı artmaktadır (Şekil 1) Adenil siklaz aktivitesini artıran olaylarda da lipokortinlerin inhibe edici etkisi olmaması nedeniyle inflamasyon tetiklenmektedir Bu mekanizmayla AAA'nin neden steroide yanıt vermediği de açıklanabilmektedir

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Artmış Sitokin Yapımı:

Ailevi Akdeniz Ateşi'nin tam aydınlatılama-yan patogenezinde sitokin yapımının da rol aldığını düşündüren veriler vardır15 Tümör nekroz faktör (TNF), infeksiyon, doku hasarlanması ve inflamasyonun ilk aracısıdır Nötrofilleri aktive eder ve onların yapışma, birikme aktivitelerini etkiler Endotel hücrelerine lökositlerin yapışması¬nı ve geçirgenliği artırır16 TNF, birçok akut faz proteini için güçlü uyarıcı etkiye sahiptir Bu nedenle AAA'deki inflamasyonda ve ortaya çıkan klinik bulgularda TNF'nin etkisi çeşitli çalışmalarla araştırılmıştır Schattner ve ark17 yaptıkları bir çalışmada, AAA hastalarında atak döneminde TNF-a düzeyleri yüksek bulunmuştur Serum TNF düzeyindeki yükselme lökosit sayısı, C-reaktif protein, eritrosit sedimentasyon hızı ve fibrinojen gibi diğer akut faz reaktanları ile pozitif korelasyon göstermiştir Bu çalışmayla AAA hastalarının atak dönemlerinde serumda yüksek bulunan TNF düzeylerinin klinik ve laboratuvar bulgularının birçoğundan sorumlu olabileceği belirtilmiştir

Atakların gelişiminde pirojen olarak rol oynayan ve vasküler geçirgenliği artıran nötrofillerden kontrolsüz salınan sitokinlerin hastalığın patogene-zinde etkin olabileceği öne sürülmüştür Ailevi Akdeniz Ateşi'nde inflamasyonun karakteristiğini saptamak için yardımcı T hücre (Th) alt grupları çalışılmıştır Hastalarda Th1'den salgılanan IFNy düzeyleri atak döneminde sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur __________________

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Nötrofil Aktivasyonu:

Günümüzde AAA'da nötrofil aktivasyonunu gösteren çalışmalarla patogenez aydınlatılmaya çalışılmaktadır Bu hastalarda, nötrofil P2 integrin ve L-selektin (LS) yapışma moleküllerinin hücre yüzeyin¬de bulunuşu araştırılmış ve kimyasal uyaranların nötrofil kemotaksisine etkisi incelenmiştir Nötrofillerin kemotaktik aktivasyonu P2 integrinin ve LS molekülünün ortaya çıkışını arttırmaktadır

Bu da lökositlerin endotele yapışmasını ve inflamasyon bölgesine gelmesini sağlar Atak sırasında AAA hastalarında nötrofil yüzeyinde P2 integrinin ortaya çıkı¬şı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur Kimyasal uyarı sonrasında P2 integrin ve LS'in ortaya çıkı¬şında ise kontrol grubuna göre belirgin bir farklılığa rastlanılmamıştır, sonuç olarak akut atak sırasında kimyasal uyarıyla ilişkili olmayan nötrofil aktivasyo-nu olduğu gösterilmiştir (Şekil 2)19 Bunun yanısıra AAA'da hücreler arasındaki eriyebilir yapışma mo-lekülü-1 (sICAM-1) ve IL-8 seviyelerinin yüksek olduğu saptanmış ve lökositlerin endotel yüzeyine yapışmasının arttığı gösterilmiştir

Genetik Tanı:

Hastalığın patogenezini açıklamada tüm bu hipotezler tek başına yetersiz kalmış ve patogenezle ilgili çalışmalar sürerken, 1997 yılında AAA geni izole edilmiştir2122
Uluslararası AAA Grubu ve Fransız AAA Grubu tarafından 16p133'de klonlanan ve MEFV olarak (MEFV- MEditerranean FeVer) adlandırılan bu gen, 10 ekzon içermektedir21,22 MEFV geninde, bugüne kadar yetmişin üze¬rinde mutasyon tanımlanmıştır Ancak bunlardan 10 ekzonda bulunan dört ve 2 ekzonda bulunan bir tanesi hastalığın sık görüldüğü toplumlardaki mutasyonların %85'ini kapsar Bu 5 mutasyon; c 2040G > C (M680I), c2080A > G (M694V), c2082G > A(M694I), c2177T > C (V726A) ve c 442G > C (E148Q)'dur

Genotip-Fenotip İlişkisi:

Ailevi Akdeniz Ateşi'nde genotip fenotip ilişkisini inceleyen çok sayıda çalışma yapılmıştır M694V mutasyonu bulunan Yahudi, Ermeni ve Arap hastalarda amiloidozis gelişme riskinin arttığı gösterilmiştir23-25 Bu çalışmalara karşıt olarak Türk hastalarda bu mutasyonla amiloidozis gelişi¬mi arasında ilişki saptanmamıştır
Üstelik V726A mutasyonu olan hastalarda hafif seyirli hastalık olduğunu gösteren çalışmalar varken bu mutasyona sahip Türk hastaların bir kısmında amiloidozis geliştiği gösterilmiştir27 Sonuç olarak MEFV genindeki mutasyonların renal amiloidozis gelişminin tek belirleyicisi olmadığı düşünülmektedir

Pirin ve İnflamasyonun Baskılanması:

Genin 'pirin' veya 'marenostrin' isimli bir proteini kodladığı saptanmış ve bu proteinin inflamasyonu baskıladığı gösterilmiştir28 Böylelikle MEFV genindeki herhangi bir mutasyon, anormal pirin proteininin sentezine neden olmakta, inflamasyonun etkin olarak baskılanması mümkün olamamaktadır

Bu proteinin inflamasyonu hangi yolla baskı¬ladığı üzerine yapılan çalışmalar sonucunda, piri¬nin apoptopsisi uyardığına dair veriler elde edilmiştir
Pirin proteinin 92 aminoasit içeren ve 'pirin parçası' (pyD) olarak adlandırılan bir bölümü bulunmaktadır Bu parça özellikle apoptoziste görev alan DD (death domain), DED (death effector domain) ve CARD (caspase recruitment domain) bölümleri ile benzerlik gösterir Pirin proteini üze¬rinde pirin parçası dışında, ayrıca B302 bölümü yer almaktadır Ailevi Akdeniz Ateşi ile ilgili mu-tasyonların çoğu karboksi ucunda bulunan ve 10 ekzon tarafından kodlanan B302 bölümününü etkilemektedir
Pirin parçası 'apoptosis nokta benzeri protein' (ASC) ile etkileşim halindedir Pirin parçası, "ASC proteinin pyD bölümü"ne bağlanır Bu etkileşim ile apoptosis tetiklenir ve NF-KB aktive olur

NF-KB'nin aktive olması apoptosis proteinlerinden, kaspas 1 ve 5'i aktive eder Kaspas 1'in aktive olması inflamasyonun en önemli sitokinlerinden olan interlökin îp'in (IL-1|3) ve apopitosis yolunun aktif hale gelmesini sağlar NF-KB'nin bu işlemler sırasında ki rolü hem inflamasyonun gelişimine yol açmak hem de düzelmesine katkıda bulunmaktır

Ailevi Akdeniz Ateşi'nde bulunan mutasyonlar sonucunda pirinin ortaya çıkışının azaldığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir Sonuç olarak pirin proteinin ASC ile ilişkisi bozulmakta apoptosis olamamakta ve inflamasyon baskılanamamaktadır__________________

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Otoinflamatuvar Hastalıklar:

Günümüzde AAA 'otoinflamatuvar hastalıklar' olarak isimlendirilen bir grup hastalığın içinde yer almaktadır Otoinflamatuvar hastalık tanımı, herhangi
bir otoantijenle temas olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmaksızın tekrarlayan inflamatuvar ataklarla karakterize hastalıkları kapsamaktadır

Bu hastalık grubu içinde pirin proteininde gösterilen bozukluk sonucu AAA, kryopirinde saptanan eksiklik sonucu Muckle-Wells, ailesel soğuk ürtiker ve yenidoğan döneminde başlayan multisistemik inflamatuvar sendrom yer almaktadır Tip 1 tümör nekrozis faktör reseptör proteinindeki değişiklik sonucu gelişen TRAPS ve mevalonat kinaz enzimindeki eksiklik nedeniyle oluşan hiperimmunglo-bulin D sendromu da otoinflamatuvar hastalıklar içindedir

Sonuç

Sonuç olarak AAA'nın geninin bulunması ve kodladığı protein 'pirin'in görevinin tanımlanması nötrofil aracılı inflamasyon mekanizmalarına farklı bir bakış açısı getirmiştir Yeni inflamatuvar yolların tanımlanması diğer otoinflamatuvar hastalıkların patogenezlerinin aydınlanmasını sağlayacaktır Elde edilecek bilgiler nötrofil aracılı olmayan jüvenil romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus gibi diğer kronik inflamatuvar hastalıkların oluş mekanizmalarına ışık tutacak ve yeni tedavi yaklaşımları gündeme gelecektir