Adrenal Gland 3

KORTKAL LEZYONLAR

CUSHİNG SENDROMU

1932 ? Cushing;

Adiposite

Amenore

Strialar

Hipertansiyon

Polidipsi

Polifaji Cushing sendromu hipofizin adenomuna bağlı olduğuna inanılıyordu

Cushing sendromu ; adrenal korteksin hiperaktivitesine bağlı olarak gelişmektedir

Cushing hastalığı ; hipofiz tümörünün aşırı kortikotropin salgılamasına bağlı oluşan Cushing sendromuna denir(Hipofiz adenomu)

Kortikotropin releasing hormon (CRH) hipotalamustan açığa çıkan adenohipofizden (ön hipofizden ) kortikotropin salgılatır Kortikotropin etkisiyle adrenal korteks glukokortikoid (kortizol) salgılar

Cushing Syndrome 2 kategoriye ayrılır:

1 ? Kortikotropin bağımlı Cushing?s sendromu: Yüksek kortikotropin plazma düzeyine bağlı olarak uyarılan adrenal korteksin kortizol salgılaması

2 ? Kortikotropinden bağımsız Cushing?s sendromu: Adrenokortikal dokudaki bir anomaliye (hiperplazi, adenom, karsinom) bağlı olarak aşırı miktarda kortizol salgılanması

CUSHİNG HASTALIĞI

Cushing sendromunun en sık görülen şeklidir Hipofizin aşırı kortikotropin salgılamasına bağlıdır Nedeni genellikle ön hipofizdeki bir mikroadenomdur (< 1 cm çap)

Makroadenomlar, kortikotrop hiperplazi ve karsinoma nadirdir Kortikotrop adenomlardan meydana gelen kortikotropin hipersekresyonuna bağlı olarak bilateral adrenokortikal hipertrofi ortaya çıkar Sonuçta ortaya çıkan hiperkortizolemi CRH ve kortikotropin sekresyonunu suprese eder

Küçük çocuklarda fonksiyonel bir adrenokortikal tümör sıklıkla Cushing sendromunun nedenidir Bu tümörde fetal hücre tipi büyük oranda bulunmaktadır

Spontan Cushing sendromunun insidansı 1 milyon insanda 6 dır Özellikle genç ve erişkin kadılnlarda görülür Çocuklarda seyrektir Cushing hastalığı ölümcül bir hastalıktır Genellikle semptomların ortaya çıkmasında sonra 5 yıl içinde ölümle sonuçlanır

1994 yılında 54 olguluk bir çocuk serisinde ;

% 85 hipofize bağlı (Cushing hastalığı)

% 10 adrenokortikal tm

% 5 kortikotropin senaaaleyen nonendokrin bir tümör sebep olarak gösterilmiştir

Cushing sendroma neden olan adrenokortikal tümörlerin yaklaşık 1 / 3 ü karsinomlardır

Adrenokortikal tümörlerin malign potansiyelerini belirlemede tümörün çapı önemli bir parameteredir Malign tümörlerin çoğunun çapı > 8 ? 10 cm den büyüktür

Ufak çocuklarda, eğer tümörün ağırlığının 100 gr vucut ağırlığına oranı > 0,75 / 100 gr body weight den fazla ise, tümör maligndir

Çocuklarda ektopik kortikotropin salgılayan tümörler:

Akciğer

Parotis

Karaciğer

Timus

Troid

Pankreas

Adrenal medulla yerleşimli olabilirler

KLİNİK

Cushing syndrome bulguları:

Trunkal obesite (Buffalo hump)

Ay yüzü (Moon Face)

İnce dudaklar

Plethore

Hipertansiyon, başağrısı

Periferik ödem

Kas güçsüzlüğü

Uzun kemiklerde gelişme geriliği

Kapiller frajilite

Ekimozlar

Osteoporoz

Patolojik kırıklar

Protein deplesyonuna bağlı karın derisinde strialar

Seborrhea ve acne

Kortizola bağlı su ve sodyum retansiyonu sonucunda metabolik alakaloz ve hipokalemi oluşur Androjen sekresyonuda sıklıkla arttığı için amenore, hirşutizm ve akne özellikle adolesan kızlarda, virilizm bulguları ise erkelerde ortaya çıkar

Adrenokortikal karsinoma bağlı Cushing sendromu gelişen çocukların 2 / 3 ünde sadece virilizm bulunur Virilizmin nedeni DHA dir (Dehidroepiandrosteron)

DHA periferde, daha etkili olan testosteron ve androstenediona çevrilir

Çocukluk çağının adrenokortikal karsinomuna eşlik edebilecek diğer hastalıklarda vardır

Adrenokortikal karsinoma eşlik edebilen durumlar :

Beckwith ? Wiedeman sendromu

MEN tip 1 send

Medulloblastoma

Astrositoma

Hemanjiyoma

Kütanöz anomaliler

Hemihipertrofi

Üriner trakt anomalileri

SBLA sendromu ;

Sarkomlar,

Beyin ve meme tümörleri

Lösemiler

Laringeal ve akciğer kanserler

Adrenokortikal karsinoma

Fakat Cushing sendromlu kortikal tümör olguları genelde kortikal tümör olguları genelde izole olgulardır Cushing sendromlu hastalarda glikozüri ve diabetik glukoz tolerans testi eğrisi mevcuttur Bunun nedeni artmış olan protein yıkımı ve glukoneogenezdir Hafif lökositoz, lenfopeni, osteopeni, eosinopeni olabilir

Serum gama ? globulin düzeyi azalmıştır Bu durum zaten bozulmuş protein ve karbonhidrat metabolizmalarıyla biraraya gelince hastanın infeksiyonlara karşı eğilimi artar

Cushing sendromunda kemik gelişimi ve boyu geridedir

TANISAL TESTLER

* Tarama testleri:

Plazma kortizolü

İdrarda 17 ? hidroksikortikosteroidler

İdrarda serbest kortizol

Düşük doz deksometazon testi

* Lokalizasyon testleri:

Standart deksometazon supresyon testi

Pozitif ? hipofiz

Negatif ? adrenal / ektopik

CRH stimulasyonu

Artma ? Hipofiz

Yanıt yok ? Adrenal / ektopik

Abdominal BT veya MRI

NP59 sintigrafisi

Sella tursica MRI

* Tanısal testler;

24 saatlik idrarda serbest kortizol düzeyi (UFC), Cushing sendromundaki en güvenilir tanısal testtir

UFC > 100 ?g / gün hiperkortizolizm bulgusudur

Fakat Cushing sendromlu hastaların 5 ? 10 unda UFC normal sınırlarındadır Cushing sendromu olmayan obezlerde de UFC çok hafif artmış bulunabilir

İdrarda 17 ? hidroksikortikosteroidler Cushing sendromu için sensitif yada spesifik değillerdir Fakat 17 ? hidroksikortikosteroidlerin idrardaki düzeyi özellikle adrenokortikal karsinomlu küçük çocuklarda yüksektir

1 mg overwight deksometazon supresyon testi 1965 yılında tarif edilmiştir Şüpheli hiperkortizolizm hastalarında değerli bir tarama testidir

Plazma kortizol düzeyi > 5 mg / dl ise kortikotropin sekresyonu suprese olamamış demektir ve Cushing sendromunu gösterir

Düşük doz deksametazon supresyon testi (0,5 ? po , 6 saatte bir , 2 gün) düşük bir sensitivite ve spesifiteye sahiptir Kullanılmaktadır

Cushing sendromunu doğrulamak için kullanılan yeni bir test ise CRH stimulasyonudur Özellikle düşük doz deksametazon supresyon testi yapıldıktan 2 saat sonra 1 mg / kg CRH IV yolla verilir 15 dakika sonra plazma kortizol düzeyi ölçülür

Plazma kortizolu > 1,4 mg / dl ise Cushing sendromu tanısı konur Cushing sendromu tanısını koyduktan sonra hiperkortizolizmin altında yatan neden araştırılır İlk adım ACTH (kortikotropin) bağımlı ve bağımsız nedenleri ayırmaktır

ACTH bağımlı ? Hipofiz / ektopik

ACTH bağımsız ? Adenal korteks

Bunu anlamanın tek güvenilir yolu RIA yöntemiyle plasma ACTH düzeyinin ölçülmesidir

ACTH < 5 pg / ml ise Cushing sendromu ACTH bağımsızdır ( Yani ACTH suprese olmuştur)

Daha sonra ACTH bağımsız nedenleri araştırmak için, adrenal bezin ince kesit BT incelemesi yapılır

Eğer Cushing sendromu bir adrenal adenoma bağlı ise, adrenalde 2 cm den büyük bir kitle tespit edilir

Makronodüler hiperplazide bilateral 4 cm çaplı nodüller görülür

Primer pigmente nodüller adrenal hastalığında ise (Carney kompleksinin bir bileşeni) adrenal bezlerde 0,5 cm çaplı multipl nodüller söz konusudur Biyokimya Cushing sendromunun sebebini adrenal bez olarak gösteriyorsa BT veya MRI yapılır MRI daha avantajlıdır

MRI özellikle tümörün renal vene veya inferior vena kavaya invazyonunu göstermede, ayrıca adenomatöz ve nonadenomatöz lezyonları birbirinden ayırmada kullanılır

NP ? 59 (I 131İodometil ? I ? 19 ? norkolesterol) sintigrafisi tanıda adrenal lezyonlarını göstermede kullanılır

Adrenokortikal karsinomların çoğu NP ? 59 u uptake yapmazken adrenal adenomlarınçoğunda NP ? 59 izotopunun artmış aktivitesi szö konusudur

* İzotopun tutulum artışı bilateral ise akla:

Hipofize bağlı (ACTH bağımlı) bilateral adrenal hiperplazi

Ektopik ACTH salınımına bağlı bilateral adrenal hiperplazi gelmelidir

ACTH bağımlı Cushing sendromlu olguların çoğunda ACTH salgılayan tümör hipofizdedir (Cushing hastalığı ? hipofiz adenomu)

Klasik olarak yüksek doz deksametazon supresyon testi (2 mg oral, 6 saatte bir, 2 gün) kullanılarak hipofize bağlı sebeplerle diğer nedenlerin ayrımı yapılır

Testin 2 gününde idrarda 17 ? hidroksikortikosteroid düzeyi % 50 oranında azalırsa tanı Cushing hastalığı (hipofiz adenomu) lehinedir

Son yıllarda overwight 8 mg deksametazon supresyon testi, bu test yerine kullanılmaktadır

Deksametazon supresyon testlerinin tanısal sensitivite ve spesifiteleri % 80 dir

Cushing sendromlu hastalarda MRI ve sella tursica grafisi mutlaka yaptırılmalıdır Özellikle hiperpigmentasyonu olan olgularda olası bir hipofiz tümörü aranmalıdır Kemik grafilerinde osteoporoz ve patolojik fraktürler görülebilir Renal arteriogram veya venogram adrenal tümörlerin lokalizasyonunda kullanılabilir Fakat retroperitoneal pnömogram gibi bazı tanısal yöntemlerin yerini BT veya MRI almıştır

Cushing sendromunun ACTH bağımlı tipini diğer tiplerden en kesin ayırt etme yöntemi inferior petrosal sinus örneklemesidir

İnferior petrosal sinüs Sompling with CRH stimulation CRH stimulasyonundan sonra :

İnferior petrosal sinüs kortikotropin / periferik kortikotropin > 2

Değer > 2 den büyük ise Cushing hastalığını gösterir Şüpheli olgularda sella tursica görüntülemesi ve beyin MR ı yapılmalıdır

Eğer ektopik ACTH salgılayan bir tümör söz konusu ise ;

Troidin meduller kanseri (serum kalsitonin)

Feokromasitoma (serum katekolaminleri ) araştırılmalıdır

Toraks veabdomen tomografisi ektopik ACTH salan tümörü lokalize edebilir

Bronchial tm

Thymic tm

İntestinal Carcinoid tm ? ektopik ACTH salarlar (paraneoplastik sendrom)

TEDAVİ

Cushing sendromlu hastalarda hipofizden aşırı ACTH salınımı söz konusu ise fakat hipofiz adenomu bulunamazsa bilateral adrenalektomi uygulanmaktadır Burada olaya neden olan lezyon değilde hedef organ çıkarılmaktadır Bilateral adrenalektomi için trans abdominal yaklaşım kullanılır

Bilateral adrenalektomi sonrasında ortaya çıkan adrenal yetmezliği , ömür boyu replasman tedavisiyle düzeltilmektedir

Total adrenalektomiden sonra açıklanamayan bir hipofiz adenomu veya adenomatozisi % 20 olguda görülebilir Buna Nelson sendromu denir

Cushing hastalığında (yani hipofiz adenomunun tespit edildiği durumlarda) adenom transsfenoidal rezeksiyonu hem erişkinde hemde çocuklarda tercih edilen tedavi biçimidir

Biyokimyasal sonuçlar hipofizi gösterdiği halde MRI veya BT ileadenom ortaya konamıyorsa ön hipofizin % 85 ? 90 rezeksiyonu uygulanabilir (Total adrenalektomiye alternatif) Fakat bu uygulamada hastalarda infertilite ortaya çıkar

Rezeksiyon sonrasında düzelmeyen olgularda hipofizin kobalt ? 60 ile irradyasyonu Cushing hastalığını kontrol edebilir Bu gün artık total adrenalektomi sadece radyoterapiye refrakter % 50 olguda kullanılmaktadır

Adrenal adenomtespit edildiği zaman o taraf adrenal çıakrılır Karşı taraf adrenalden biyopsi alınır Bu durumda transabdominal insizyon tercih edilir

Adrenokortikal karsinomlar transabdominal yoldan genişçe eksize edilirler Tüm abdomen metastaz açısından taranır Aynı zamanda kotralateral eksplorasyonda yapılır Komplet ipsilateral radikal nefrektomide söz konusudur

Adrenal tümörlerin çoğu radyoterapiye dirençlidirler Fakat multidrug kemoterapi rejimlerine yanıt alınabilir

Mitotan ? adrenolitik bir ilaçtır İnoıperable veya rekürran tümörlerin tedavisnde mitotan kullanılabilir

* En sık metastaz yerleri:

Akciğer

Karaciğer

Lenf bezleri

Karşı adrenal

İskelet sistemi

Böbrekler

Beyin

Adrenokortikal kanserlerin survisi erişkinde % 50 den azdır Prognozları kötüdür Fakat hasta yaşı küçülodükçe prognoz daha da iyileşebilir

VİRİLİZAN TÜMÖRLER

* Erkek çocuklarda puberte prekoks ortaya çıkar;

Penis büyür

Akneler

Pubik, aksiller ve yüzde kıllanma artışı,

Testisler genelde büyümezler

* Kızlarda ise tipik olarak;

Klitoral hipertrofi

Hirşutizm

Akneler ortaya çıkar

İdrarda 17 ? ketosteroidler ve serum dehidroepiandrosteron düzeyleri artmıştır

Kızlar ve erkekler transperitoneal yoldan cerrahi girişim ile tedavi edilirler

Tek taraflı adrenal neoplazi karşıadrenalde atrofiye yol açmış olabilir Bu nedenle tek taraflı adrenalektomi sonrasında adrenal yetmezliği ortaya çıkabilir

FEMİNİZAN TÜMÖRLER

Çocuklarda nadirdir Genellikle her zaman erkeklerde olurlar Genellikle maligndirler En sık rastlanılan semptom jinekomastidir Hirşutizm ve aknede sıklıkla eşlik eder Testislerde belirgin derecede spermatogenezisin olmaması dikkat çekicidir