Antimikrobik İlaçlar Hakkında Biyolo Dersi Detaylı Konu Anlatımı

ANTİMİKROBİK İLAÇLAR

Antienfektik tedavinin temel amacı,enfeksiyon hastalıklarının ilaçla tedavisidirKemoterapi,ehrlich 19yy’da ortaya atmış olduğu bir terim olup mikrorganizma ve parazitleri konakçıya zarar vermeden öldürebilen ilaçlarla yapılan tedavidirAntimikrobik ilaçlar terimi hem antibakteriyel ilaçlar hemde antibiyotikler için ortak kullanılırAntibiyotikler mikroorganizmalar tarafından oluşturulan maddelerdirÖRenicillin penicillium natatum adı verilen bir küf mantarı tarafından üretilirAntibakteriyel ajanlar araştırma labratuvarlarında geliştirilen bileşiklerdirÖR:sülfanamidler

Antimikrobik ilaçlar bugün 5 temel mekanizma ile etkili olduğu bilinmektedir

1Bakteri hücre duvarının sentezinin inhibe edilmesi

2sitoplazmik membranın permeabilitesinin artması

3bakteri ribozomlarındaki protein biyosentezinin engellenmesi

4nükleik asit sentezinin bozulması

5intermedier(hücre içi olaylar)biyokimyasal metabolizmanın bozulması

Antibiyotikler,kimyasal maddelerdir ve bunlar belirli bazı mikroorganizmalar tarafından üretilen ve diğer mikroorganizmaları öldüren veya inhibe eden etkiye sahiptirlerAntibiyotikler kemoterapatik ajanların özel bir sınıfını oluştururlar ve bunlar doğal ürünler olmaları(mikrobiyal aktivite ürünleri)bakımından sentetik kimyasallardan(insan aktivitesi ürünlerinden)ayrılırlarAntibiyotikler büyük ölçekli mikrobiyal prosesler yoluyla üretilmiş maddelerin en önemli sınıfını teşkil ederlerlerPekçok antibiyotiğin keşfedilmesine rağmen tıpta pratik değeri olan belkide %1’den daha azdır Bu yüzden enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde ciddi bir öneme sahip olması bakımından kullanışlıdırBundan başka bazı antibiyotikler kimyasal modifikasyonlarla daha fazla etkin kullanılabilirlerBunlara semisentetik antibiyotikler denirMikroorganizmaların antibiyotiklere ve diğer kemoterapatik ajanlara hassasiyeti değişiklik göstermektedirGram(+) bakteriler antibiyotiklere Gram(-) bakterilerden genellikle daha hassastırlarBir antibiyotik hem Gram(-) hemde Gram(+) bakterileri etkileyebilmektedir Böyle antibiyotiklere geniş spektrumlu antibiyotikler denir(broad spectrum) Genelde geniş spektrumlu antibiyotikler dar spektrumlu antibiyotiklerden daha yaygın medikal kullanım alanı bulurlarÇünkü dar spektrumlu alanlar sadece tek bir grup mikroorganizmaya etkilidirlerBelkide dar spektrumlu bir antibiyotik mikroorganizmaların kontrolü için oldukça değerli olabilirAntibiyotikler ve diğer kemoterapatik ajanlar kimyasal yapıları veya etki şekillerine göre gruplandırılabilmişlerdirDaha önce belirttiğimiz gibi bakterilerde antibiyotik etkisinin en önemli hedefi hücre duvarı,sitoplazmik membran,protein ve nükleik asitlerin biyosentez prosesleridirBazı kemoterapatik ajanlar hücre metabolizmasında ihtiyaç duyulan önemli üreme faktörlerini taklit ederek çalıştıkları için üreme faktör analoglarıdırMikroorganizmalar tarafından üretilen antibiyotikler kimyasal bakımdan statik veya sidal bileşenler şeklinde ayrılmışlardırHastalık etkeni olan mikroorganizmalar çok çeşitli olabilirlerBu mikroorganizmaların yapısına göre gelişen hastalıklar,bakteriyel enfeksiyon hastalıkları,mantarların oluşturduğu hastalıklar,protozoonların neden olduğu hastalıklar,viral hastalıklar,vermiformlar(plathyhelminthes grubu)olarak sınıflandırılabilirler

Antimikrobik spekturum

Bir antibiyotik ilacın spektrumu,o ilacın enfeksiyon yerindeki etkin konsantrasyonundan etkilenen mikroorganizma türlerini gösterirFazla sayıda bakteri ve mikroorganizma türlerini karşı etkili olan ilaçlar geniş spekrumlu kemoterapatikler olarak nitelendirilirler

Etkinin tipi

Kemoterapatikler mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre 2 grupta incelenirler

1Bakteriostatik etki:Bakteri hücrelerinin gelişmesi ve üremesi önlenmiştirBakteriyi doğrudan öldürmezler,gelişmesi ve üremesi duran bakteri vücudun normal savunma mekanizmaları tarafından kolayca yok edilirÖR:Tetrasiklinler”chloromphenical”,”sülfo no midler”,”makrolidler”ve”linkozamidler”dir(grup adları dırantibiyotik isimleri değil)

2Bakterisid etki:Bakteri hücresini doğrudan yok ederlerÖRenicilinler,sefolosporinler,aminogluko zidler,kinolonlar,rifamicin,vancomycin,nitroimidaz ollergibi

Enfeksiyonların tedavisinde ilaç seçiminde eğilim daha çok bakterisid etki gösteren ilaçlaradırÇünkü bu ilaçlar enfeksiyonu daha hızlı bir şekilde ortadan kaldırırlar ve patojenlerin bu ilaçlara direnç geliştirebilme süreleri kısadır

(septisemi,mikroorganizmanın kana geçmesi)

Etkinin potensi

Antimikrobik ilaçların,bakteriostatik etki gücünün kantitatif göstergesi minimum inhibitör konsantrasyonudur(MIC) Bakterisid etki gücünün göstergesi ise minimum bakterisital konsantrasyonudur(MBC) Bu değer sıvı kültür ortamında standart koşullarda bakterilerin % 999 dan fazlasını öldüren minimum ilaç konsantrasyonudur

Direnç(rezistanslık)

Antibiyotiklerin hepsi tüm mikroorganizmalra karşı etkili degildirBazı mikroorganizmalar bazı antibiyotiklere karşı doğal dirençlidirlerAntibiyotik direnci mikroorganizmanın kalıtsal bir karakteri olabilir veya kazanılmış olabilirMikroorganizmaların antibiyotiklere kaşı doğal dirençli olmasının pek çok sebebi vardır

1organizma,antibiyotiğin inhibe edeceği strüktürden yoksun olabilirÖR:bazı bakteriler “mikoplazma”,tipik bir bakteri duvarına sahip olmadığından penicillinler karşı dirençlidirler

2Mikroorganizma antibiyotiğe karşı impermeabl(hücre içine girmesi engellenmez)olabilirÖR:Gram(-) bakteriler penicillin G’ye karşı impermeabl dır

3mikroorganizma antibiyotiği inaktif bir forma çevirme kabiliyetinde olabilirÖR:Pekçok staphylococ b-lactamaz içermektedirki bu enzim penicillinlerin çoğunda b-lactam halkasını koparır

4Organizma,antibiyotiğin hedefini modifiye edebilir

5Genetik degişiklikler ile metabolik yollarda alterasyon gerçekleşebilirBöylece antimikrobial ajan bloklanır ve organizma direnci bir biyokimyasal yol geliştirir

6Organizma hücre içerisine giren antibiyotiği dışarıya atma yeteneğindedirBuna efflux denirAntibiyotik direçliliği genetik olarak ya kromozomlar tarafından veya plazmidler tarafından kontrol edilirPlazmidler tarafından kontrol edildiği durumlarda plazmidlere rezistans plazmid denir(R-faktör) ve bu durumdaki plazmidler R-faktörü olarak isimlendirilirAntibiyotik dirençliliğin varlığını ortaya koymak için klinik materyallerden izole edilen mikroorganizmaların antibiyotik hassasiyet testlerine tabii tutulması gerekir

Penicilinler

Penicilinler b-lactam grubu antibiyotikler içerisinde yer alır İlk kez 1928’de Fleming tarafından bir mantar olan penicillium notatum’un salgıladıgı antibakteriyal bir maddenin staphyllococ kültürlerinde lizise neden oldugu fark edilmiş ve bu antibakteriyel maddeye penicilin demiştirDaha sonra 1940’lı yıllarda Florey ve arkadaşları tarafından yeterli düzeyde saflaştırılmış ve klinik kullanımıyla ilgili çalışmalar başlatılmıştır O tarihten bu günekadar bir çok penicilin türevi geliştirilerek bakteriyal patojenlerin neden oldugu durumlarda sıklıkla sıklıkla kullanılabilir duruma gelinmiştirBütün penicilinler temel yapıyı 6-Aminopenisillonikasit yani “APA” çekirdeği oluşturur 6-APA bir b-lactam halkası ile buna bağlı bir tiazolidin halkasından ibarettir 6-APAçekirdeğine değişik yan zincirlerin eklenmesiyle önemli farmokolojik ve antibakteriyal farklılık gösteren bir çok penicillin türevi elde edilmiştir

Penicilinlerin sınıflandırılması

Penicllinlerin etki spektrumlarına göre pratik anlamda 4 gruba ayrılırlar

1temel penicillinler(benzil penicillinler)

2penicillinoza dirençli penicillinler

3geniş spektrumlu nonantipseudomonal penicillinler

4antipseudomonal penicilinler

Gram(-) bacillere karşı değişik derecelerde etkili olan geniş spektrumlu penicillinler:

1İkinci kuşak penicilinler (omoksisilin,ampisilin,siklosin,bakampisilin)

23kuşak penicilinler (karbenisilin,tikarsilin )

34kuşak penicilinler (ozlosin,mezdolosin,piperasilin,amidosilin)

şeklindede sınıflandırılır

Antibakteriyal etki mekanizmaları ve direnç gelişimi

Penicilinler,bakteriyal hücre duvarının sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterirlerBakterilerin hücre duvarının sentezinde,peptidoglikonlar transpeptidasyon yolu ile birbirine bağlanırlarDiğer b-lactam antibiyotiklerde olduğu gibi penicilinlerde bakteri hücre duvarının iç yüzeyinde bulunan ve transpeptidasyon basamağında enzim olarak rol oynayan penicilin bağlayıcı proteinlere(transpeptidaz,karboksilipeptidaz ve endopeptidaz) bağlanarak hücre duvarının yapımının bozulmasının ve bakterinin ölmesine neden olurlarPenicilinler aynı zamanda hücre duvarının yapısal bütünlüğünü bozan bakteriyal otolizinleride aktive ederlerDeğişik bakteri türlerindeki penicilin bağlayıcı proteinlerin (PBP:Penicilin binding protein) işlevi ve penicilinlerin bunlara karşı affinitesi farklı olduğundan penicillin bağlayıcı proteine görede penicilinlerin antibakterial etki spektrumları farklılık gösterir

Bakterilerin penicilinlere karşı direnç gelişmesi başlıca 3 mekanizmayla olur

1penicilin bağlayan proteinlerde değişiklik(PBP):Bu proteinlerde mutasyonlarla ortaya çıkan değişiklikler penicilinlerin bağlanmasını etkileyerek peniciline karşı direnç gelişmesine neden olur

2penicilinlerin hücre içine denetrasyonun bozulması:Penicilinler hücre duvarında bulunan porlardan geçerek hücre içine denetre olurlarBu porlarda mutasyonla ortaya çıkan değişiklikler penicilinin hücre içine geçişini engelleyerek direnç gelişimine neden olur

3b-lactamazlarla penicilinlerin inaktive olması:Penicilinler ve diğer b-lactam antibiyotiklerde,antibiyotiğe karşı direnç gelişmesinde en önemli mekanizmayı b-lactamaz enzimlerle antibiyotiğin inaktive edilmesi oluştururKlinik uygulamalarda en önemli direnç mekanizması budurGram(+) ve Gram(-) bakterilerin salgıladıgı b-lactamaz enzimi penicilinin yapısında bulunan b-lactam halkasındaki amid bağını parçalayarak antimikrobil etkinin ortada kalkmasına neden olur

b-lactamazlar bakterilerde sentezini kontrol eden genlerin yerleşimine göre

aplazmidler aracılığıyla

bkromozomlar üzerindeki genler aracılığıyla oluşturulanlar olmak üzere 2 gruba ayrılırlar

Staphylococ ve diğer Gram(+) bakterilerde b-lactamazlar plazmide bağımlı olarak sentezlenirler ve bakteri dışına salgılanırlarBu şekilde salgılanan b-lactamazlar antibiyotiğe hücre duvarına ulaşmadan parçalarlarGram(-) lerde b-lactamaz oluşumu plazmid veya kromozomlara bağlıdır ve periplazmik aralıkta bulunur

Penicilinlerin farmokolojik özellikleri

Mide asidine karşı penicilinlerin stabilitesi değişiktirPenicilin G düşük PH’’da stabil olmadığı için oral yolla alındığında yeterli serum düzeyi sağlanamazPenicilin V asit ortamda daha stabil olduğundan gastrointestinal kanaldan daha iyi absorbe edilirFakat bazı patojenlere özellikle neisseria gonaerhoroea karşı Penicilin G’dendaha az etkilidirPenicilin G intramüsküler yolla verildiğinde 15-30 dakika içinde plazma konsantrasyonu maksimum düzeye ulaşırYarılanma ömrü 30 dakikadırBu nedenle intramüsküler veya intravenöz olarak 4-6 saat aralıklarla tekrarlanması gerekir

Penicilin G

Penicilin G ,streptococ,meningococ,gonococ lara (b-lactamaz üreten suşlar hariç) anaerobların çoğuna Gram(+) bacillere ve diğer bir grup organizmalara karşı oldukça etkilidirPenicilin V (penoksi metil penicilin) benzil penicilinin (penicilin G)oral yolla iyi absorbe edilen şeklidirMinör(basit) oral enfeksiyonlar farenjit duyarlı organizmalar ile oluşan minör yumuşak doku enfeksiyonlarımn ve bazı enfeksiyonlarda etkilidirPenicilin V’nin etki spektrumu Penicilin G ‘ye benzer ancak Ngonorhorea’ya daha az etkilidir

Sefalosporinler(cephalosporins)

Sefalosporinler “C” adıyla bilinen ilk sefalosporin 1945 yılında DRBruzo tarafından cephalosporium acremonium bir manatrdan fermantasyon yoluyla izole edilmiştirCehpalosporinlerin ana çekirdeği 7 amino sefolosporanik asittirBu çekirdeğe yan zincirlerin eklenmesiyle semisentetik bileşiklerin üretilmesi mümkün olur

Sefalosporinlerin etki mekanizmaları

Sefalosporinler,tıpkı penicilinler gibi bakteri hücre duvarı oluşumundaki basamaklara katalize eder ve penicilin bağlayan proteinler olarak bilinen enzimleri inhibe ederek bakterisid etki gösterirlerBu enzimler türden türe değişiktirGenellikle eski sefalosporinler staphylococcus aerousun penicilin bağlayan proteinlerine yüksek affinite gösterirlerBuna karşılık sefotaksim,seftrizoksim,seftriakson,sefoperazon,se fttazidingibi yeni sefalosporinlerin Gram(-) bakterilerin hedf proteinlerine affinitesi çok daha belirgindir

Sefalosporinlerin direnç mekanizmaları

Bakteriler sefalosporinlere 3 yolla direnç kazanırlar

1Gram(-) bakterilerin dış membranında bulunan porin kanallarında değişim sonucu antibiyotiğin bakteri hücresine girişinin engellenmesi

2Penicilin bağlayan proteinlerde(PBP) değişim sonucu antibiyotiğin hedef proteinlere bağlanamaması

3Antibiyotiği inaktive eden b-lactamazın üretilmesi

Porin kanallarında değişim sonucu dış membran geçirgenliğinin azalmasına bağlı olan direnç gelişimi oldukça nadirdirBuna karşılık bazı bakterilerde ÖR:Enterococ larda bulunan penicilin bağlayan proteinle tüm sefalosporinlere direnç gösterirlerStaphylococların PBP’leri 3kuşak sefalosporinlere eski kuşaklara nazaran daha az bağlanırMetisiline dirençli Saerous suşlarındaki metisilin direnci b-lactamlara dayanıklı yeni bir PBP sentezine bağlı olduğu için bu suşlar tüm sefalosporinlere dirençlidir

b-lactam antibiyotiklere karşı direnç gelişiminde en sık gözlenen mekanizma b-lactamaz üretimiyle antibiyotiğin inaktivasyonudur

Gram(+) bakteriler arasında b-lactamaz üreten en önemli patojen Staphyllococus aereus turSaereus b-lactamazları sefalosporinlerin çoğuna etkisizdirGram(-) bakteriler kromozomal ve plazmid kontrollü b-lactamaz üretebilirler

Monobaktamlar

Toprakta yaşayan Gram(-) eubacteria dan elde edilen bir grup b-lactam antibiyotikleridirBu grup içinde en iyi bilinen ve klinikte kulanılan Aztreonam dırBakteriler tarafından sentezlenen doğal maonobactamların antimikrobiyal aktivitesinin çok düşük olmasına karşılık aztreonam kimyasal yapısındaki özelliklere bağlı olarak b-lactamaz stabilitesi ve güçlü antigram(-) etki gösterirMoleküler yapısının çekirdeğini 3 amino monobactamik asit (AMA) oluşturur

Monobactamların etki mekanizması

Farklı kimyasal yapıya sahip olmasına karşın aztreonam diğer b-lactam antibiyotiklere benzer şekilde bakteri hücre duvarı sentezini bozarak etki gösterirSelektif olarak Gram(-) bakterilerdeki PBP 3’e yüksek affinite gösterip bağlanırGram(-) bakterilere karşı güçlü bakterisidal etki göstermesini bu özelliğine borçludurBuna karşılık Gram(+) ve anaerob bakterilerin PBP’lerin affinitesi son derece düşük olup bu sebepten dolayı aztreonam bu bakterilerer karşı etkisiz kalmaktadırAztreonam yeni kuşak b-lactam antibiyotikler içinde sadece Gram(-)’lere etkili olması buna karşılık Gram(+) ve anaeroblara karşı aktivite göstermemesiden dolayı özel bir yere sahiptir

Monobactamlarda direnç gelişme mekanizmaları

Diğer b-lactam antibiyotiklerinde olduğu gibi aztreonam içinde klinikte Gram(-) bakterilerde direnç gelişmesinden sorumlu belli başlı 3 mekanizma vardır

1Aztreonam bağlanacağı PBP 3’de modifikasyon olup tek başına bu mekanizmanın önemi gösterilmemiştir

2Dış membran geçirgenliğinde azalama sonucu gelişen direnç özellikle Pseudomonas aeruginosa suşlarında önemlidirBu yolla gelişen direnç sadece aztreonama özgül olmayıp geniş spektrumlu tüm b-lactam antibiyotikleride kapsar

3b-lactamaz enzimleri aracılığıyla gelişen dirençtir ve en önemli direnç mekanizmasıdır

Monobactamların farmokolojik özellikleri

Aztreonam oral yoldan verildiğinde hemen hemen hiç emilmez Buna karşılık intramüsküler yolla verildiğinde absorbsiyon hızlı ve çok iyidirAztreonam tüm vücut sıvı ve dokularına dağılırBu sayede kemik,karaçiğer,safar,akciğer,yağ,böbrek,kalp ,bağı rsak,prostat dokularında terapatik düzeylere ulaşırAyrıca tükrük,balgam,safra,bronşlar sekresyonlarda,perikard,plevra ve periton sıvılarındada saptanır

Karbopenemler

İmipenem,b-lactam antibiyotiklerin yeni grubu karbopenem sınıfı antibiyotiklerin ilkidirKarbopenemler ilk kez 1970’de toprak mikroorganizmalarından izole edilmiştirİmipenem ise 1978 yılında Streptomyces cattleya’dan izole edilen Thienamycin antibiyotiğinden sentetik olarak elde edilmiştirBu grupta ikinci antibiyotik Merogenem dir

Karopenemlerin kimyasal yapısı

İmipenem bütün b-lactam antibiyotikler gibi b-lactam halkası içerirler

İmipenemin b-lactam antibiyotiklerinden farkları şöyledirOnlardan farklı olarak 1pozisyondaki “C” atomu sülfür ile değişmiştir ve 5pozisyondada 1 çift bağ vardırYine b-lactam antibiyotiklerinden farklı olarak penicilinler ve sefalosporinlerdeki açil amino yan zincir yerine hidroksietil yan zincir içerir ve bu yan zincir cis pozisyon yerine trans pozisyonnundadırİmipenem b-lactamaz enzimlere dayanıklılığı yan zincirlerin bu trans pozisyonu nedeniyle olmaktadır Renal tübüli hücrelerinden salgılanan dehidropeptidaz enzimi karbopenemi hidrolitik olarak parçalamakta ve ilacın inaktivasyonuna neden olmaktadırBu yıkımı engellemek amacıyla imipenem klinik kullanımda sözü edilen parçalayıcı enzimin spesifik inhibitörü olan “Cilostatin” ile kombine kullanılmaktadır

Karbopenemlerin etki mekanizması

İmipenem diğer bütün b-lactam antibiyotikler gibi hücre duvar oluşumundaki peptidoglikon sentezini inhibe eder Bu etkisini yine PBP’ye bağlanarak meydana getirirEnçok PBP 2’ye bağlanırBu nedenle etkili olduğu mikroorganizmalar imipenemle karşılaştıklarında sfer oluşumu sonra lizis meydana gelir ve bu özelliği ile önce flamen oluşumu sonra lizise neden olan penicilin ve sefalosporinlerden ayrılır

İmipenem antibakteriyal spektrumu diğer b-lactam antibiyotiklere göre daha geniştirGerek aerob,grek anaerob pek çok Gram(+) veGram(-) bakteriye etkilidir ve bakterisidal antibiyotiktir

İmipenem bakteriyel b-lactamazların çoğuna dirençlidir ve bu nedenle penicilinler ve sefalosporinler ile imipenemler arasında çapraz direnç son derece az görülür

Karbopenemlerde direnç mekanizması

İmipenem gerek Gram(+) gerek Gram(-) bakteriler tarafından sentezlenen b-lactamazlara dayanıklıdır ancak xanthomonas maltophilia bakterilerinin sentezlediği “Zn” içeren b-lactamaz enzimi imipenemi kolaylıkla parçalamaktadırİmipenem b-lactamazlar ile hidrolize dayanıklı olmasının yanısıra b-lactamazlara karşı iyi bir inhibitördür

İmipenem Eitrobacter freundii, pseudomonas aureuginosa,Enterobacter,serratia proteus providencia ve morganella türleri gibi bazı bakterilerde b-lactamaz yapımını uyarabilir tek başına kullanıldığı sürece kendisinin bu enzimler için iyi bir substrat olmaması sebebiyle önemli bir sorun yaratmayabilirBu enzimler tarafından parçalanabilen diğer b-lactam antibiyotiklerle kombine edilir ise bu antibiyotiklerin b-lactamaz enzimler tarafından inaktivasyonu artabilir

Merogenem

Kimyasal yapısı imipenemlere benzer ve b-lactamazlara dayanıklıdırMetisilin dirençli Staphyllococlar ve Enterococlar hariçtüm Staphylococlar , Streptococlar ve Listeria ‘ya etkilidirlerAncak bu etki imipenemin etkiine göre daha azdırMerogenem Enterobacteriacea,Haemophilus influenza,Gonococ ve Pseudomonas aureuginosa gibi Gram(-)bakterilere karşı imipenemden daha etkilidirÖR:Haemophlius influenza‘ya karşı merogenem imipenemden 8-32 kat daha aktiftirAnaerobik bakterilere karşı aktivitesi imipenem gibidir Merogenem dehidropeptidaz 1 enzimine karşı imipenemden daha dayanıklıdırÖn çalışmalar klinikte dehidropeptidaz enzim inhibitörleri ile kombine edilmeden kullanılabileceğini göstermiştir

(b-lactam-)b-lactamaz inhibitörü kombinasyonu antibiyotikler

Kimyasal yapı:

b-lactamaz inhibitörleri yapısında b-lactam halkası taşıyan ancak tek başlarına kullanıldıklarında hiç antibakteriyal etkinlikleri olmayan veya zayıf antibiyotik etkisi gösteren kimyasal maddelerdir

Klinikte yaygın olarak kullanılan 2 b-lactamaz inhibitöründen biri olan “Sulbactam” bazik penicilin çekirdeğinden türetilmiş olup kimyasal olarak penicillanic asit sülphone olarak bilinir”Na” tuzu halinde Sulbactam suda büyük oranda erirDeğişik Ph değerlerindeki sıvılar içinde kimyasal yapısı yüksek oranda dayanıklılık gösterirBir diğer inhibitör olan “Clavulanic asit” kimyasal olarak Sulbactama benzer bu inhibitör Streptomyces clavuligeris bakterisinin bir metabolik olarak elde edilmiştirSulbactamın aksine sıvılar içinde kimyasal yapısı stabil özellik göstermez

b-lactamaz inhibitörlerinin etki mekanizmaları

b-lactam antibiyotikler bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterirBu etkinin ortaya çıkması için b-lactam antibiyotiğininbakterinin sitoplazmik membranın üzerinde bulunan penicilin bağlayan proteinlere bağlanarak bunları inaktive etmesi gerekirAncak PBP’ye ulaşabilmek için b-lactam antibiyotiğin Gram(-)’nin dış membranını geçebilmesi ve dış membran ile sitoplazmik membran arasında kalan priplazmik boşluktaki b-lactamaz enzimleri tarafından parçalanmamalıdır

b-lactamaz inhibitörlerinin direnç mekanizması

İnhibitörün enzim affinitesinin zayıf olması veya bakterinin dış membran permeabilitesinin azlığı nedeniyle doğal dirençli bakterilerin yanısıra son yıllarda plazmide bağlı b-lactamazları fazla miktarda sentezleyen Eurobacterilerde Clavulanic asit veSulbactamlara karşı direncin giderek arttığı bilinmektedir

Aminoglikozidler

Streptomyces vemikromonosporo cinsi funguslardan elde edilen doğal veya semisentetik antibiyotiklerdirElde edilmiş klinik kullanıma sunuş tarih sırasına göre :

-streptomycin

-neomycin

-kanamycin

-gentamycin

-tobramycin

-sisomycin

-amicacin

-netilmycin bu grup antibiyotikleri oluşturur

Aminoglikozidler daha yeni ve daha az toksik antibakteriyel ajanların rekabetine karşın bugün hala önemli bir çok enfeksiyonun tedavisinde yaygın olaerak kullanılan ilaçlardır

Aminoglikozidlerin kimyasal yapıları

Aminoglikozidlerin kimyasal yapıları genelde santral yerleşen hekzos nükleusuna yani aminocyclitol halkasına 2 veya daha fazla amino şekerinin glikozit bağlarıyla bağlanmasından oluşmuşturAminocyclitol halka Stretomycin’de olduğu gibiStretidine veya diğerlerinde olduğu gibi 2-deoksistretidine olabilirYaygın kullanımda aminoglikozit densede bu grupantibiyotikler aynı zamanda aminocyclitol halkasında içerdiklerinden dolayı aslında aminocyclitolik aminoglikozitlerdir

Aminocyclitol içeren ancak aminoşeker içermeyen Spectinomycin bir aminocyclitol oldugu halde amino glikozit değildirAminoglikozitler arasındaki bireysel farklılıklar aminocyclitol halkaya bağlı aminoşekerlerin yapı ve sayısından kaynaklanmaktadırAminoglikozitlerin kimyasal yapıları ile antibakteriyal etkinlikleri arasında bulunan ilişki çok iyi anlaşılmamıştır

Ancak değişik halkara bağlı bazı amino ve hidroksil gruplarının önemli olduklarına dair veriler vardırAdı geçen bu grupların kimyasal maddelerle ve bazı bakterilerle emilmeleriyle modifiye edilmesi antibakteriyel etkinin kaybına yol açmaktadır

Streptomycin,neomycin,kanamycin,tobramycin’denherb iri ayrı bir streptomyces türünden elde edildiği halde gentamycin ve sisomycin mikromonosporo türlerinden elde edilmiştir

Aminoglikozidlerin antibakteriyel etki mekanizmaları

Aminoglikozitler duyarlı bakteri hücresine hızlı bir bakterisidal etkilidirlerBu etkide bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe etme ve mRNA’daki genetik bilginin doğru oluşunu azaltma bozma fonksiyonlarının önemi büyüktürBu etkileri yapabilmek için streptomycin ribozomun 30S’lik alt birimini bağlanırken diğer aminoglikozitler hem 30S hemde 50S alt birimlerine bağlanırlarBuna ek olarak streptomycinin protein sentezini inhibisyonu daha belirgin iken diğerlerinin genetik şifreyi yanlış okutma özellikleri daha ön plandadırBütün bu bilgilere karşın aminoglikozitlerin etki mekanizması bütünüyle netleştirilememiştirDiğer protein sentezini inhibe eden antibiyotikler(ÖR:tetrasiklinler ve chloromphenicol) bakterisidal etkili değil bakteriostatiktirAminoglikozitlerin bakteriyi öldürücü etkisi stoplazmik membrandan transport olayıyla ilişkili gibi görünmektedir Aminoglikozitler Gram(-) bakterilerin dış membranlarındaki porin kanallarından periplazmik aralığa difüzyonla girerlerAncak sitoplazmik membranı aşarak hücre içerisine taşınmaları membran potansiyeli için gerekli elektron transportuna bağlıdırBaşka bir ifadeyle , aminoglikozitlerin bakteri sitoplazmik membranını geçebilmeleri enerji ve oksijene bağımlı aktif transport prosesi ile olmaktadırBu transport kademesi enerjiye bağımlı”faz 1” olarak adlandırılır(EBF)”EBF1”Ca veMg gibi divalent katyonlarla,hiperosmolite ile,düşük Ph’da,anaerob ortamda inhibe olabilir,durabilirdolaysıyla çeşitli durumlarda(ÖR: abselerin anaerob ortamında idrarın hiperozmolar asidik olması durumunda)aminoglikozitlerin etkisi azalır

(EBF çalışması için Ph önemlidir)

Aminoglikozitler sitoplazmik membranı geçtikten sonra polinomlara bağlanarak protein sentezini inhibe ederlerBu olay daha sonraki antibiyotik transportunu hızlandırırBu kademeye”EBF 2”denirAncak EBF 2’nin herhangi bir şekilde sitoplazmik membranın yapısının bozulmasıyla ilişkisi oldugu düşünülmektedir

Bu düşüncenin dayandığı gözlem aminoglikozitlere bağlı bakteri ölümünden önce ilk etapta küçük iyonların bunu izleyerek daha büyük moleküllerin en sonundada proteinlerin bakteri hücresinden sızmasıdırHücre membranın bu şekilde bozulması aminoglikozitlerin letal etkisini açıklamaktadır

Aminoglikozitlerde direnç gelişme mekanizmaları

Aminoglikozitlere karşı bakteriyal direnç:

1ribozomal direnç

2membran geçirgenliğinde azalma

3aminoglikozitlerin modifiye edici enzimlerle bağlı olarak gelişen direnç olmak üzere 3 mekanizma önem taşırFakat en yaygın ve en önemli olanı 3 mekanizmadır

1ribozomal direnç:Aminoglikozitlerin bağlandığı ribozomal proteinlerin kodlayan genlerdeki tek basamaklı mutasyona bağlı olarak bu proteinlerde değişiklik sonucu aminoglikozitlerin bağlanmasının engellenmesiyle oluşurBu tip direnç daha çok streptomycine karşı gösterilmiştirDiğer aminoglikozitlerde nadiren görülürRibozomal direnç,genellikle tek bir aminoglikozite özgüdür ve yaygın değildir son zamanlarda endokardit etkeni Enterococlarda bu tip streptomycin direncinin önem kazandığı bildirilmiştir

2Bakteri membran geçirgenliğinde azalma:Bakteri membran geçirgenliğindeki azalma sonucu oluşan aminoglikozit direncine permeabilite direnci denirAminoglikozitlerin bakteri sitoplazmik membranını geçmesinde oksijene bağımlı aktif transportun rol oynadığı bilinmektedirİşte transportu yapamayan anaerob bakterilerdeki doğal aminoglikozit direnci bu mekanizmaya örnektirDiğer yandan duyarlı bakterilerde sponten kromozomal mutasyon sonucu membran geçirgenliğinde azalma olabileceği gösterilmiştirBu mutant suşlarının bir membran proteini veya bir transport sisteminin özelliklerini etkileyen mutasyonlar sonucu oluştugu düşünülmektedirBu tip direnç gelişen bakterilerde aminoglikozitlerin hücre içine geçişi ğüçleşmektedirTek birisi için değil tüm aminoglikozitler için bu güçlük geçerlidirBu nedenle endişe verici bir dirençlilik mekanizması olmakla birlikte doğada yaygın olmaması bir şanstır

3Klinik uygulamalarda kazanılmış aminoglikozit direncinin en sık ve en önemli mekanizması bu antibiyotiklerin bazı bakteriyel enzimlerle modifiye edilmesidirAminoglikozitin OH ve NH gruplarına özgül olarak bağlanan bu enzimlerin aminoglikozitlerin yapısını asetilasyon,adenilazyon veya fosforilasyon mekanizmalarıyla inaktive ederlerModifiye ettiği yere göre bu enzimler

1asetiltransferazlar

2adeniltransferazlar

3fosfotransferazlar olmak üzere 3 ‘ e ayrılırBu enzimler bakterilerde plazmidlerdeki genetik bilgiyle üretilirlerPlazmidler aracılığıyla diğer bakterilere aktarılırlarBu nedenle oldukça yaygın ve endişe vericidir

Kinolonlar

Bu grup antibakteriyal ajanların ilk üyesi Nalidiksik asit tir1960’lı yıllarda antimolaryal bir ilaç olan klorokinin saflaştırılması sırasında elde edilen bir ara üründen üretilmiştirBunu takip eden yıllar içerisinde kimyasal yapıdaki modifikasyonlarla bu gruptan yeni türevler sentezlenmiştirAncak bu ilk ve 2 kuşak kinolonların klinik uygulamaları genellikle idrar yolu enfeksiyonları ile sınırlı kalmıştırDaha sonra 1980’lı yıllarda florlanmış kinononlar ,4-kinononlar,kinolonkarboksilik asitlerde denilen yeni kinolon türevleri klinik kullanıma girmiş ve çeşitli enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştırNalidiksik asit ile yapısal ilişkisi bulunan yeni kinolon türevleri nalidiksik asite benzer şekilde bakterisidal ,oral alındığında iyi absorbe olan kullanımı kolay ilaçlardırNalidiksik asitten farklı olarak invitro daha etkin daha geniş antibakteriyal etki spektrumu,daha üstün formomakokinetik özelliklere sahip olan dirençli bakteri gelişiminede daha az neden olan antibiyotik gruplarıdırYeni kinolonların 1000’lerce türevi elde edilmiş ve halen üretilmekteyken sadece bazıları insan enfeksiyonlarında kullanılabilmektedirEn çok kullanıların başında Enoksasin,Ofloksasin,Amifloksasin,pefloksasinvb

Kinolonların kimyasal yapısı

Kinolonlar tümüyle sentetik olarak elde edilen antibakteriyel ajanlardırTemel yapıları 1pozisyonda Nitrojen ve 4C’a çift bağla bağlı oksijen içeren kinolon halkasından oluşurBu halkanın 3C’nuna karboksilik asit bağlıdır6pozisyonda Flor vardır7C perozinil halkası bağlıdır1N’a değişik türevlerde değişik gruplar bağlıdırKinolonlar arasındaki antibakteriyel entinlik ve formokinetik farklılıklar kimyasal yapılardaki farklılıklardan kaynaklanır

Kinolonların etki mekanizmaları

Kinolonlar duyarlı bakteri hücrelerine etki mekanizmaları bu grubun ilk üyesi olan Nalidiksik asit ile ve bazı yeni kinolon türevleriyle yapılan çalışmalarla araştırılmıştırBu grup antibakteriyaller duyarlı bakteri hücresinde DNA sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterirlerYüksek konsantrasyonlarda RNA ve protein sentezini inhibe ettikleri ve bakterio statik oldukları saptanmıştırKinolonların bakterilerdeki asıl hedefi primer hedefi DNA gyraz enzimidirBu enzim ilk kez 1976’da gellert ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştırDNA gyraz enzimi 2 alt birimden oluşur ve bunlarda A ve B olarak isimlendirilirlerA alt birimleri gyr-A geni tarafından B alt birimleri gyr-B geni tarafından kodlanırDNA-gyraz(topoizomeraz 2) enziminin bakteri hücresinde oldukça önemli işlevleri vardırŞöyleki bakteri hücresi 2’ye bölünerek çoğalma sırasında bakterinin kromozomal DNA’sında replike olurBir bakteri hücresinin DNA’sı ÖR:Ecoli’de yaklaşık 1gm boyunda bir moleküldürBakterinin boyu ise yaklaşık 3gm’dirBakteri hücresi kendi boyundan yaklaşık 300 kez büyük molekülü içerisine sığdırmak zorundadırİşte bu olayı gerçekleştiren enzim (ATP yardımıyla) DNA-gyraz enzimidirDNA-gyraz kromonemal çift sarmallı bakteri DNA’sında reversbl kesme ve tekrar bağlama fonksiyonları ile DNA’da negatif kıvrılmalara neden olur ve DNA molekülünün boyunu küçültürDNA’yı hücre içerisine sığdırır bu olaya süper kıvrılma veya süper colling denirDiğer yandan DNA-gyraz enzimi DNA replikasyonunda tamirinde , bazı operonların transkipsiyonunda ve rekombinasyonda rol oynayan bir enzimdirDNA-gyrazın tüm bu fonksiyonları kinolonlar tarafından interfere edilirKinolonlar bu enzimin A alt birimi ile etkileşirlerBazı araştırmalarda kinolonların replikasyon sırasına tek iplikçikli DNA’ya bağlandığı ve ilaç-DNA-DNA_gyraz kompleksinin bakteri hücresine zehir etkisi yaptığı ileri sürülmektedirHangi etki mekanizmasının daha önemli olduğu henüz kesinlik kazanmamıştır

Kinolonlarda direnç gelişme mekanizmaları

Kinolonlara karşı duyarlı bakterilerde direnç gelişimi tek basamaklı sponton mutasyonla olmaktadırDirençe neden olan mutasyon 2 şekilde görülür

1Gyraz-A geninde olan mutasyondur vebunun sonucunda DNA-gyraz enziminin A alt biriminde değişiklik olmakta ve kinolonun bağlanması zayıflamaktadırAynı şekilde Gyraz-B geninde mutasyon olabilir ancak bu çok az görülür ve fenotipte yansıması her zaman dirençlilik şeklinde olmayabilir

2bu tip mutasyonda bakteri membran geçirgenliği azalmakta ve bu tip dirençli suşlarda sadecekinolonlara değil yapısal olarak ilgisiz antibiyotiklerede direnç gelişmektedir

Bu tip mutant suşlarda kinolonların bakteri hücresine bağlanmasında ve dış membran porin proteinlerinde azalma gözlenmiştir Son çalışmalarda dış membran geçirgenliğinde azalmayla birlikte iç membranda aktif efflux mekanizmasınında bu suşlarda etkili olduğunu gösteren veriler elde edilmiştir

Bugüne kadar kinolonların inaktivite edilmesi veya modifikasyonu ile direnç gelişimi gözlenmemiştirDiğer yandan yeni kinolon türevleri için plazmide bağımlı yaygın değildirNalidiksik asit için bütün dirençle ilgili çok az yayın vardır

Kinolonlar plazmide bağımlı direncin az olması kinolon direnç mutasyonunda rol oynayan genlerin resesif olması kinolonları,konjugatif plazmid transferini azaltması,kinolonların bakterilerdeki bazı plazmidleri elimine etmesiyle açıklanmaktadır

Makrolidler

Makrolidler genellikle streptomyces türlerince üretilen benzer yapıdaki antibiyotiklerin oluşturduğu homojen bir grupturMakrolidlerin yapısında aglikon adı verilen 14-15 yada 16 üyeli makrosiklik bir lakton halkası ve buna glikozit bağlarıyla bağlanmış şekerler vardır14 üyeli makrolidlerin prototipi olarak kabul edilen eritromisin 1952’de, 16 üyeli ilk önemli makrolid spiramisin 1953’de bulunmuşturDaha sonra keşfedilenler oleandomisn ve jasamisin’dirSon yıllarda Roksitromisin,kloritromisin,Azitromisin gibi üyelerde keşfedilmiş ve kullanıma girmiştirAzitromisin Azalidler’de denilen antibiyotikler grubunun ilk temsilcisidir

Makrolidlerin etki mekanizması

Makrolidler bakteri ribozomunun 50S alt biriminde bulunan proteinlerin L-15 ve 16 bölgesine bağlanırEn geçerli hipoteze göre makrolidin varlığı t-RNA peptidilin ribozomdan ayrılmasını stimüle etmektedirBakteriyal protein sentezinin inhibisyonunu bozmaktadırMikroorganizmanın üreme dönemine ve yoğunluğuna göre bakteriostastik ve bakterisidal etkili olabilir

Makrolidlerde direnç gelişme mekanizması

Dünya çapındaki yaygın kullanıma karşın duyarlı patojenlerde eritromisin direnci şimdiye kadar önemli bir sorun olmamıştırAncak son zamanlarda Fransada A grubu b-hemolitik streptococ’larda İspanyada Pneumococlarda eritromisine direnç insidonsinin artmakta oluşu dikkat çekmektedir

Makrolid direnci:

1Hücre duvarı permeabilitesinin az oluşu

2antibiyotiğin hedefinin değişikliğe uğraması

3Antibiyotiğin inaktivasyonudur Olmak üzere bilinen 3 ayrı mekanizması vardır

En önemli olan 2 mekanizmada ribozomun 50S alt biriminin 23S RNA’sındaki adenin bir enzim aracılığı ile dimetilasyona uğrarRibozomal fonksiyonu bozmayan bu değişiklik makrolidin hedefine bağlanamamasına yol açar Mikroorganizmaların makrolidlerde aynı anda linkozamidlere ve streptograminlere’de dirençli olmalarından dolayı bu tip direnç MLS tipi direnç olarak adlandırılır(Çapraz direnç)MLS direnci genotipik düzeyde yönlendirilmiş farklı kimyasal reaksiyonların fenotipik bir sonucudurMakrolid direncinden sorumlu genler bir metilaza kodlanmaktadırBazı mikroorganizmalarda metilazla ile ilgili mRNA ortamda eritromisin yoksa inaktif kalır ve ribozomal RNA değişikliğe uğramazAktif metilaz sentezi ancak tedavi için verilen eritromisinin indüklenmesinden sonra başlarBu tip MLS direncine indüklenebilen direnç denir 14 ve 15 üyeli makrolid halkası olan tüm makrolidler eritromisin ile çapraz direnç gösterirlerOysa 16 üyeli makrolidler iyi bir direnç indükleyicisi değildirler ve indüklenebilen tipte MLS direnci gösterebilen bakteriler 16 üyeli makterilere duyarlıdırBununla birlikte indüklenebilen tipte MLS direnci olan mikroorganizmlar eritromisin varlığında bir kez indüklenirlerse 16 üyeli makrolidlere de direnç kazanırlar

Linkozamidler

Bu gruba giren ilaçlar Linkomicin ve klindamicin dırLincomicin 1962’de ABD’de nebraska eyaletinde lincoln yakınlarınlarında topraktan izole edilen streptomyces lincolnensis adı verilen bir organizmadan izole edilmiştirKlindamicin 1966’da keşfedilmiştirBiyoloji özellikleri eritromisine benzer olmakla birlikte kimyasal yapıları farklıdırKimyasal yapı ve özellikleri birbirine çok benzeyen lincomicin ve klindamicin piyasada çok rahat bulunan antibiyotiklerdirKlindamicin absorbsiyonu dha iyi antibakteriyal etkinliği daha güçlüdürBu nedenle linkozamidlerle ilgili olan bu grupta klindamisin daha büyük önem taşır

Linkozamidlerin etki mekanizması

Linkozamidler bakteri ribozomunun 50S alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder Etki tRNA’nın ribozoma bağlanmasının inhibasyonu veya translokasyonu reaksiyonun inhibasyonu şekilinde ortaya çıkarmRNA ‘nın erken ayrılmasınada neden oldukları için transpeptidasyon yolu ilede protein zincirine uzanması engellenir50S ribozommal alt birime bağlandıkları bölge makrolidlerin ve chloromphenicol’ün bağlanma yerlerine çok yakındırBu nedenle bu antibiyotiklerle birlikte kullanıldıklarında ontogonostik etki gösterirler

Klindamicin oldukça geniş spektrumlu bir antibiyotiktirEsas olarak anaerobik bakteriler olmak üzere aerobik Gram(+) bakterilerde’de etkilidir

Linkozamidlerin direnç mekanizmaları

Gram(-) bakterilerin klindamicine dirençli olmaları hücre duvarlarının ilaca az geçirgen olmasındandırDuyarlı olan Gram(+) bakterilerde gelişen direnç ise 50S ribozomal alt birimin 23S ribozomal RNA’sının metilasyonu ile gerçekleşirBu genellikle plazmid aracılığıyla aktarılabilen bir direnç mekanizmasıdırBazı bakterioides flagilis suşlarında bu tip dirence rastlanmaktadırGenellikle linkozamidlere dirençli bakteriler eritromicinede dirençlidirBunun terside geçerlidirBir diğer direnç mekanizmasıda bazı staphyllococ larda görülen moktive edici enzim salınması mekanizmasıdırBu enzim aracılığıyla linkozamidlerin adenilasyonu dirence neden olurLincomicin’de bu yolla yüksek dirençlilik ve bundan sorumlu gen gösterilebilmiştir

Tetrasiklinler

1940’lı yılların sonunda bazı doğal antibiyotikler keşfedilmiştirBunlar arasınada yer alan chlotetracyline ve oxytetracyline tetrasiklin grubu antibiyotiklerin ilk üyeleridirDaha sonra hem doğal hemde semi-sentetik tetrasiklin keşfedilmiştirGünümüzde 1000’den fazla tetracycline bilinmektedir buna karşın sadece 7’si klinikte kullanılmaktadır

Tetrasiklinlerin kimyasal yapıları

Tetrasiklinlerde 4 halkalı bir karboksilik yapı olan hidronaftasen çekirdeği bulunurTetrasiklin anologları bu yapının 5,6veya 7 pozisyonlarındaki gruplara farklılık gösterir

Tetrasiklinlerin etki mekanizmaları

Tetrasiklinler telopatik konsantrasyonlarda bakteriostatikdirProtein sentezini inhibe ederek bakterinin çoğalmasının engellerProtein sentezinin inhibasyonu tRNA ile mRNA arasındaki kodon-antikodon etkileşiminin bozulması sonucu aminoasil tRNA’nın ribozomal akseptör bölgeye tutunmasının engellenmesine bağlıdırRibozomların 30S alt birimine bağlanan tetrasiklinler amino-asil tRNA’nın ribozomal akseptör bölgeye tutunmasını önlerBöylece peptid zincirine yeni aminoasit’ler eklenemezRibozoma ulaşmak için bu antibiyotiklerin bakteriyal sitoplazmik membranın hidrofobik lipid tabakasından geçmesi gerekirFizyolojik Ph’da(7-74) tetrasiklinler 2 serbest baz formunun karışımı şeklinde bulunurDüşük enerjili lipofilik non-iyonize yapı yüksek enerjili hidrofilik yapı şeklindedir2 yapınında tetrasiklinlerin antibakteriyal aktivitesi için gerekli olduğuna inanılmaktadırDüşük enerjili lipofilik form sitoplazmik membrandan geçişi sağlarken yüksek enerjili hidrofilik form ribozoma bağlanırTetrasiklinlerin protein sentezinin selektif olarak bakterilerde inhibe etmesi memeli hücrelerindeki 30S ribozomların bu grup antibiyotiklere nispeten duyarsız olmasına ve bunun yanısıra tetrasiklinlerin bakteri hücrelerinde aktif olarak birikmesine bağlıdır

Ribozomal düzeyde etkili tetrasiklinlerin hücre içine trasportu yakın zamanlarda detaylı şekilde araştırılmıştırGram(-) bakterilerde dış membrandan geçiş porinlerden ve pasif difüzyon yolu ile olmaktadırSitoplazmik membranda ise en bağımlı ve en bağımsız sistemler rol oynamaktadır

Tetrasiklinler geniş spektrum teriminin kullanıldığı ilk önemli grup antibiyotiklerdirBütün tetrasiklinlerin antimikrobiyal spektrumları aynı olmakla birlikte etki derecesi farlılık gösterirGram(+) ve Gram(-)aerop ve anaerop bakterilere,mycoplasma,rickettsia,chlamydia’lara etkilidirKonak hücreye penetre olam özelliğindedirBu nedenle hücre içi paraziti olan bakterilerle gelişen infeksiyonların(ÖR:Bruselloz) tedavisinde kullanılırlarDiğer taraftan bir çok Gram(-) çomak cinsinin ,stafilococ,pnömokok ve gonokokların direnç kazanması nedeni ile bugün kullanım alanı oldukça sınırlanmıştır

Tetrasiklinlere direnç mekanizması

Tetrasiklinlere karşı bakteriyel direnç esas olarak kazanılmış ve çapraz direnç niteliği taşırBu nedenle geliştirilen genler plazmid veya transpozonlarda yerleşmiştir Bu nedenle direnç farklı bakteri türleri arasında hızla yayılırNitekim hayvan genlerine tetrasiklin eklenmesi bir çok bakteri türünde direnç gelişmesine ve direnç türleri ortaya çıkmasına neden olmuşturTetrasiklin direncinde rol oynayan 3 farklı biyokimyasal mekanizma bildirilmştir

1Antibiyotiğin en bağımlı olarak hücre dışına çıkmasına(efflux) bu mekanizma Enterobacteriacea’de temel direnç mekanizmasıdır

2tetrasiklinlerin ribozomlarca bağlanamaması ki buna “ribozomal korunma” denirNeisseria türlerinde direnç bu yolla gelişir

3tetrasiklin molekülünün kimyasal değişikliğe uğraması

Metronidazol ve diğer 5-nitroimidazoller

5-Nitroimidazollerin ilk örneği ve üzerinde en çok çalışılan metronidazol 1959’da üretilmiştirBunu takiben yapı ve aktivite yönünden metronidazole benzeyen diğer türevler elde edilmiş ve klinikte oldukça yaygın kullanılmaya başlanmıştırBaşlangıçta sadece bazı protozoon enfeksiyonlarında kullanılan metronidazolun antianaerob(linfostasyonarazitlerin neden olduğu enfeksiyon) etkinliği Trichomonas vaginalis enfeksiyonu nedeni ile metronidazol kullanılan bir hastalık enfeksiyonunda iyileşmesi üzerine fark edilmiştirBu grupta bulunan ornidazol ve tridazolün bazı kantitatif farklılıklar dışında farmokinetiklere ve klinik kullanım indikasyonları metronidazolle hemen hemen aynıdır5-Nitroimidazoller içinde invitro ve klinik kullanım açısından en çok inceleneni metronidazol olduğu için en iyi bilinen türüde budur

Metronidazolün kimyasal yapısı

Metronidazolün kimyasal yapısı şekildeki gibidir ve diğer 5-nitroimidazollerin yapısı metronidozole benzer

Metronidazolün etki mekanizması

5-Nitroimidazoller trikomonosidal,amibisidal(Enteoeba histoylica:amipli dizanteri) ve anaerob bakterilere bakterisidal etkilidirAyrıca diğer hiposik ve anosik hücrelere de selektif toksik etkileri vardır Metronidazol ve diğerleri hücre içi düzeyi azalttığı için hücre içine gidiş hızlıdırHücre içinde aktif ürünler yoğunlaşı İ lacın hücre içindeki aktivasyonu redüksiyon işleviyle olurDüşük redox poansiyeli olan e transport proteinleri(ÖR: Clostridium da ferrodexin gibi) yardımı ile anaerob hücrelerde nitro grupları indirgenirNitro nitrossfree radikaller nitrosu ve lidro gibi ürünler gibi toksik ara ürünler oluşurDaha sonra molekül inaktif son ürünlere parçalanırSitotoksik etkinin tüm mekanizması bilinmemekle birlikte toksik ara ürünlerin hücre DNA’sına bağlanarak onu tahrip ettiği düşünülmektedir

Metronidazollerin Antimikrobiyal aktiviteleri

Protozoonlara etkinliği:

5-Nitroimidazoller trichomonas vaginalis ,Entemoeba histolyica ,Giardia lamblia gibi protozoonlara etkilidir

Bakteri etkinliği:

Metronidazol,ornidazol,thinidazol anaerob bakterilerin çoğuna etkilidirBaşta Bacteroids fragilis olmak üzere Bacteroides türlerine,fusobacterium türlerine,Pentococ ve Pentostroptococ gibi anaerob coclara,Clostridium perfingers ve diğer clostridium türlerine ,Gram(-) anaerob coc’lara son derece etkilidirler

Zaman içinde duyarlı bakterilerde Metronidazole karşı direnç gelişmesinin olmadığı bilinmektedirPek çok ülkeden elde edilen çalışma sonuçlarına göre Bakteriides fragilis türlerinde direnç rastlanmadığı görülmüştürOysa aynı bakterilerde diğer anaerob ilaçlara karşı değişen oranlarda direnç saptanmıştır

Sistemik etkili antifungan ilaçlar

Sistemik etkili antifungan ilaçlar bir çok yönden sistemik antibakteriyel kemoterapatiye benzemekle birlikte bazı önemli farklılıklar taşımaktadırBu farklılıkların başında Eukaryotlarda birçok kimyasal reaksiyonların ortak olması etki mekanizmaları kısıtlı sayıda antifungan ilaç bulunması gelmektedirAyrıca antibakteriyal ilaçlara göre tedavi yanıtı da düşük ve antifungal duyarlılık testi henüz standardize edilememiştirİnvitro sonuçlar tedavi yanıtı ile her zaman korelasyon göstermemektedirGenel ve bütün bakterilere etkili bir antibakteriyal ilaç olmadığı gibi ,genel ve bütün mantarlara etkili bir antifungal ialç da yokturFungal enfeksiyonların tedavisinde doğru tanı konakçı faktörlere ilaç farmokolojisi ve ilaç etkileşimleri sonucu belirleyen başlıca etkenlerdir

1Polienler:

aAmphotericin-B:Sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisi 1953’de amphotericin’in keşfi ile mümkün olmuşturFungal enfeksiyonların sistemik tedavisinde uygulanan tek polien olan Amphotericin-B aynı zamanda klinik kullanımdaki en toksik antimikrobial ajanlardan biri olmasına ve tedavi alanına Azollerin de girmesine karşın özellikle immün sistemi zayıflamış konakçıda sistemik fungal enfeksiyonlarda standart tedavi olma özelliğini korumaktadır

Amphotericin-B streptomyces nodosus’un fermantasyonu ile elde edilmiş bir yan ürünüdürAmphotericin-B polien makrolid sınıfı bir antibiyotiktirBugrupta Nistatin ve Natamycin’de bulunmaktadır

Amphotericin-B’nin etki mekanizması

Amphotericin-B Eukaryotikhücre mekanizmasındaki sterollere bağlanarak katyonların ve nükleoproteinler gibi makromoleküllerin hücreden dışarıya sızmasına ve sonuçta hücre ölümüne neden olurAmphotericin-B’nin mantar membran yapısında bulunan ergosterole affinitesi memeli membranındaki kolestrolden daha fazladırErgosterole bağlanma antifungal aktiviteyi kolestrole bağlanma ise toksisiteyi meydana getirirAntifungal aktiviteye ek olarak Amphotericin-B’nin hücre proliferasyonunu(bölünme)uyardığı ve deneysel çalışmalarda hücresel immunostümülan etki gösterdiği saptanmıştır

Amphotericin-B ye direnç mekanizması

Amphotericin-B ye direnç gelişimi 2gg/ml konsantrasyonda inhibisyon olmaması şeklinde tanımlanırMantarların hücre membranındaki ergesterol sentezini azaltarak Amphotericin-B’ye dirençli hale geldiği düşünülmektedirLaboratuvar’da Candida albicans ve Candida immifis’dedirenç gelişebildiği gösterilmekle birlikte klinik uygulamada fazla karşılaşılan bir direnç problemi yoktur

bLiposomal Amphotericin-B:Amphotericin-B’nin liposomlara inkorperasyonu yada Amphotericin-B ve kolestrol komplexleri oluşturmasıyla elde edilen preparatlar tedavi alanında yeni bir seçenek oluşturmaktadırKlinik araştırmalarda deoxykolat tuzuna göre oldukça yüksek dozlarda (2-50gg/kggün) liposomal Amphotericin-B ile serum düzeylerinin yüksekliği buna karşılık toksisitenin önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştirLiposomal Amphotericin-B esas olarak retiküloendotelyal sistemde dağınık olmakta diğer dokulara daha az geçmektedir

2Fluctosyne:

Fluctosyne (5-floro-sitoyne) sitozinin florlu bir analogudurİlk kez 1950’lerde antineoplastik ilaç olarak geliştirilmiş ancak tümör tedavisinde etkili olmadığı görülmüş 60’lı yıllarda antifungal aktivitesi saptanmıştır

Fluctosyne’in etki mekanizması

Fluctosyne sitozin permeaz enzimi ile hücre içine alınır ve sitozin-D aminaz ile 5-flor urasil’e dönüşür5-flor urasil pirimidin kromozomdaki urasilin yerine geçerek DNA sentezini ve sonuçta protein sentezini inhibe ederDaha sonra birkaç aşamadan geçen bu bileşik timidilat sentetaz enzimi yardımıyla inhibe edilen 5-flor deoxy uridin monofosfat metabolitine dönüşürMantar hücreleri 5-flor urasili doğrudan doğruya hücre içine alamaz

Antiviral tedavi

Viral enfeksiyon tedavisinde gelişmeler tanısal tekniklerin artmasıyla birlikte hızlanmış ve hastalıklarda tedavi hastalıktan daha tehlikelidir şeklinde düşünce giderek değişmeye başlamıştırKlinik virolojideki gelişmelere paralel olarak artık hem her klinisyon viral bir çok hastalığın tanısının laboratuvar testleri ile destekleyebilmekte ve antiviral tedavi gün geçtikçe ilerlemektedirBu gelişim 2 yönde olmaktadır

kemoterapi ve immünoterapi:Kemoterapi yaklaşımı viral replikasyonu spesifik adımlarda bloke etmeyi amaçlamaktadırİmmunolojik yaklaşım ise konağın viral enfeksiyonlara karşı immunolojik direncini arttırmak üzerinde yogunlaşmıştırİmmunoterapide kulanılan maddeler viral enfeksiyon vereplikasyondan çok immunolojik cevabı etkilediğinden biyolojik cevap değiştiriciler olarak adlandırılırlarVorisella’ya karşı etkili olan ilaçlar ÖR:tiosemi karbazonlar,insanda bir viral hastalığı önlemede ilk kez başarıyla kullanılan ilk kemoteratik ajanlar ı oluştururlarİlk kez 1950’de bir grup araştırmacı 2-triosemi karbazonun tavuk ve fore embriyolarında vaksinya’ya karşı invitro aktivitesini göstermişlerdirDaha sonraları trisemi karbanozun insanada vorisella enfeksiyonunu önlediği gösterilmiştir2antiviral ilaç grubu olan karboksiklikler 1960’lı yıllarda geliştirilmiş 1961 yıllında ise Amantadinin infloenza-A’yı önlediğini bilim adamları ortaya koymuşlardırAncak aradan 30 yılı aşkın bir süre geçmesine rağmen Amantadin dar spektrum etkisi ,etki spektrumunun kısıtlılığı ve hastalığın ilk birkaç gününde verilmediği zaman etkisinin çok az olması nedeni ile etkili bir antiviral ilaç olarak yaygın kullanıma girmemiştir1975’li yılların başlarında İnterferonlar viral enfeksiyonların tedavisinde ümit veren biyolojik cevap vericileri olarak ortaya çıkmıştırEn önemli özellikleri antiviral spektrumlarının geniş olmasıdırGünümüzde interferonların a,b,c, olarak 3 farklı tipi bulunmaktadırBu proteinlerin virüslerin üzerine doğrudan etkisi yokturSalgılandıktan sonra hormon gibi fonksiyon görürlerPlazma hücre membranında spesifik ve non-spesifik reseptörlere bağlanıp internalize olurlar ve hücrenin enzimatik aktivitelerini değiştirerek viral proteinlerin üretimini azaltırlarAncak klinik çalışmalarda beklenen etkinlik elde edilememiştir

Üreme faktör analogları

Pek çok kimyasalın deri üzerine antiseptik olarak kullanılmasına rağmen insen vücudunda kullanıldığında çok toksik olduğu bilinmektedirEnfeksiyon hastalıklarının kontrol edilebilmesi için ajanların internal olarak kullanılabilmesi esastırDaha önceden bildiğimiz gibi böyle ajanlara kemoterapatik ajanlar denir ve bunlar modern tıpta rol oynamaktadırBaşarılı kemoterapatik ajanların anahtarı selektif toksisitedirBu durum organizmanın(hayvan ,insan) etkilenmeksizin bakteri ve diğer mikroorganizmaların inhibe edilmesini kapsar

Sülfa ilaçlar

Organizmalar bu kimyasal maddeleri sentezleyemezlerButip maddeler üreme faktörleri ile benzerdir fakat üreme faktörlerinin kullanımı bloke eder ve bu sebepten üreme faktör analogu olarak bilinirlerÜreme faktör analogları genellikle üreme faktörlerine yapısal olarak benzerdirFakat farklılık gösterirBunların ilk keşfedileni sulfa ilaçlardır ve ilk modern kemoterapatik ajanlar olup spesifik olarak bakteri üremesini inhibe ederBu ajanlar bilinen pek çok hastalığın tedavisinde yüksek başarı sağlamışlardırEn basit sülfa ilaç sülfanilamid lerdirSülfanilamide para amino benzoik asid(PABA) analoğu gibi davranırPABA mikroorganizmaların çogunun üremesi için gerekli bir üreme faktörüdür ve folik asitin yapısına girerFolik asit üreme için lüzumlu enzim sisteminde bir koenzim gibi rol oynarTimidin,purin gibi nükleotidlerin ve metionin,serin gibi amino asitlerin biyosentezi bu şekilde olmaktadırSülfoniamid PABA enzimini inhibe ederek PABA’nın kullanıp folik asit yapısına girmesine engel olurPABA ve Sülfonilamidin yapıları benzediğinden enzimin aktif yüzeyine 2sinden 1si bağlanırİnhibisyon gerçekleşebilmesi için sülfonamidin PABA’dan daha fazla miktarda bulunması ve enzimle ilişkiye girmesi gerekirBesiyerine ekilen muayene maddesinde bulunan sülfonilamidlerin inhibisyon etkisi PABA ilavesi ile ortadan kaldırılırBazı araştırmacılar sülfonilamidlerin dehidrogenaz ve karboksilaz gibi bakteri enzimlerini inhibe ederek bakterinin üremesine engel oldugunu bildirmektedirSülfonamidler folik asit sentezini sadece bakterilerde inhibisyona uğratırlarYüksek organizasyonlu canlılarda(hayvalsal hücreler) etkisizdirÇünkü bakteriler kendi folik asitlerini kendileri sentezlerlerBuna karşılık yüksek organizasyonlu canlılar folik asiti dışardan hazır olarak alılar

Diğer üreme faktör analogları

Analoglar çeşitlidirler aminoasitler,porinler,pirimidinler ve diğer bileşenlerden oluşmaktadırlar

Üreme faktör analogları strüktürel olarak birbirlerine benzerlik gösterirlerBu örneklerde analog fluorine veya bromine atomun moleküler eklenmesiyle oluşmuşturFlorine nispeten küçük bir atomdur ve molekülün şeklini bütünüyle değiştirmezFakat molekülün kimyasal özelliğini değiştirerek bileşiğin hücre metabolizmasındaki yürüttüğü normal aktivitesini etkilerFluorouracil nükleik asit bazlarından urasile bromurasil’de timine benzerBromurosil gibi bazlara benzeyen kimyasalllar aynı zamanda mutajaen olarak kullanılabilirlerÜreme faktör analogları aynı zamanda viral ve fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanışlı ve bunlar güçlü metabolik inhibitörlerdir Hücre içine alınabilen bu bileşiklerin genel bir sınıfı bakteriostatik etki gösterir ve selektif toksisiteye sahiptir

Bacitracin:

Sporlu bir bakteri olan Bacillus licheniformis bu polipeptid antibiyotigini üretmektedirBacitracinler Gram(+) bakterilere karşı bakterisidal etkilidirler (ÖR:Troponema,Neissena) Fakat bacitracin Gram(-) veya anaeroblara karşı etkisizdirlerDirenç nadiren görülürYüksek düzeyde renal toksisiteye sahip olmalarından dolayı derideki yüzey lezyonlarını,yaraları veya mukoz membranlarda bulunan karışık bakteri florasının suprese etmek amacıyla topikal olarak kullanılmaktadır

Rifamicin:

Bakterisid etkili bakterilerde mRNA sentezini RNA polimeraz enzimini inhibe ederek gösterirGram(+) coc’lar(streptococ,staphyllococ,Pneumococ,strept om ycin aureus)gibi aside dayanıklı bakterilere etkilidir

Rifampisin:

Yaygın olarak tüberküloz tedavisinde kullanılırRifampisin kullanımında görülen en yaygın durumlardan biri direnç gelişme problemidirRifampisin ağız yolu ile alınırMide ,bağırsak kanalından iyi absorbsiyonu olurMaximum ilaç kapasitesine ulaşma süresi 1-2 saattir

Vancomycine:

Bu antibiyotik özellikle stapyllococ olmak üzere Gram(+) bakterilerin çoğuna bakterisidal etkilidirVancomycine metisilin dirençli Saureus’a etkili tek ilaçtır ve Chlamidya ve Mycoplasma gibi Gram(-) organizmlara karşı hiçbir etkisi yokturÇünkü hücre duvarı biosentezine etkili bir antibiyotiktirVancomycine diğer ilaçlara karşı dirençli Gram(+) bakterilerle ortaya çıkan pek çok ciddi enfeksiyonun tedavisinde veya 3-lactam grubu antibiyotiklerle hiper hassas olan hastaların tedavisinde kullanışlıdırVancomycine Enterococlar vediğer Gram(+) bakterilere karşı aminoglikozitlere sinerjitik etkili olarak kullanılabilmektedirVancomycine için temel gösterge diğer ilaçlara dirençli staphyllococ’ların olduğu sepsis ve o kardi gibi enfeksiyonlardırAyrıca vancomycine Enterococ ların neden olduğu endokardit tedavisinde aminoglikozidlerle veya Gram(+)lerin etken olduğu menengitis tedavisinde kullanılırlarVancomycine’in diğer bir kullanımı penicillin dirençli streptococcus pneumonsa enfeksiyonlarda tedavisidir

Vancomycine ‘e direnç staphyllococcus baemolyticus ve Enterococ’larda görülmektedirDirenç mekanizmasında peptidoglukan benzeri kimyasal bileşenler üretilir ve doğal olarak Vancomycine bunu tanıyamaz

Dezenfektan,antiseptik ve sıhhileştirilmiş madde

Dezenfektan madde mikroorganizmaların ve vejetatif şekillleri ile öldürürBazı bakterilerin spor formlarına etki etmezDezenfektan maddeler hastalık yapan mikroorganizmaları sayıca azaltsada herzaman tam bir sterilizasyon sağlanamazBazı sporosit kimyasal maddelerde vardırGermisid kelimesi dezenfektanlara eş olarak olarak kullanılırBakteriosid madde bakterilerin vejetatif şekilleriniVirüsleri inaktive eden maddelere virüsid denirMantarlara etki eden dezenfektanlara fungusid olarak adlandırılırlarDezenfektan maddeler dokulara zarar verdiği için cansız eşyaların kısmen sterilizasyonunda kullanılırBazı dezenfektanlar fazla sulandırıldıklarında veya kısa süre tesir ettirildiğinde mikroorganizmanın üremesini durdurucu etki gösterirlerBunlar dokularada fazla zararlı olmadığından antiseptik madde yerine kullanılabilirler

Antiseptik mikroorganizmaların üremesini durduran yüksek konsantrasyonda olduğunda ve uzun süre temas ettirildiğinde mikroorganizmaları öldüren maddelerdirCiddi zararı olmadığından antiseptikler canlı dokulara uygulanırBakteriyostatik madde vejetatif bakterilere etki etmeden üremesini durdurur

Sihhileştirilmiş maddeler:Cansız eşyadaki mikroorganizma sayısının hijyen şartlarına uygun olan zararsız bir seviyeye indirirBu terim özellikle besin maddelerinin hazırlanmasında ve korunması konularında kullanılır

Dezenfektan maddesinin etkisi bir çok faktör ile değişirBazıları organikmadde bulunmadığında çok etkilidir,Protein mevcutiyetinde etkisiazalır(böyle maddelerin pratikte değeri az olur) Dezenfektan maddelerin denenmesinde dezenfektanın kullanıldığı şartlara göre denemeyi yapmak önemlidirAynı zamanda germisid etkisini bir standartla mukayese etmek uygun olurBunun için mevcut metodlar vardır ve kullanılmaktadırGenellikle denenecek maddenin etkisi fenolun Sarmonella typhi üzerine olan dezenfektan etkisi ile kıyaslanırDeney sporlu bakteri ve organikmadde bulunmayan şartlarda gerçekleştirilirBu koşullarda başarılı sonuç vermeyen dezenfektan değerli sayılamazBu koşullarda başarılı olsa bile dış şartlardaki etkisinin ne olacağı düşünülmelidirBu nedenle dezenfektan madde belirli bir süre organik maddelerin varlığında denenerek test edilirBu test esnasında dışkı , mayagibi örnekler kullanılırGenellikle test bakterileri olarak sarmonella typhi denenir

Kimyasal maddelerin mikroorganizmalara etki şekilleri

Kimyasal maddeler mikroorganizmalara farklı şekillerde etki ederler

1Protein’ lerin pıhtılaşması(denatüre):Mikroorganizmalardaki proteinler genellikle enzimatik yapıdadır ve yaygın bir kollordal yapı gösterirKullanılan kimyasal madddenin etkisiyle bu proteinler pıhtılaşır ve çöker ise iş göremezler ve hücre ölür

2Hücre zarının harap olması:Hücre zarı bazı çökeltileri geçirir bazılarını geçirmezBu zarda biriken maddeler fizyolojik ve kimyasal özellikleri bozarlarBuda hücrenin ölümüyle sonuçlanır

3Serbest sülfidril(SH)gruplarının kaybolması:Hücredeki enzimlerin çoğu sistein ihtiva eder ve SH grupla biten zincirler vardırBu enzimler SH grupları serbest ve indirgenmiş olmazsa çalışamazlarOksidan bir madde ile temas halinde olan hücrelerde SH gruplar etkileneceğinden enzim sistemleri bozulmuş hücreler ölür

4Kimyasal antagonizm:Enzimler kendi doğal sustratlarına ilgi duyar onlara bağlanırlar ve aktivitelerinin gösterirlerKimyasal yapısı enzimin substratına banzeyen başka bir maddeyede enzim ilgi duyabilir fakat bu maddeye bağlandığı zaman enzim iş göremezHücrede enzimin asıl substratının yerinin buna benzeyen başka bir madde alır ise enzim çalışamaz ve hücrenin üremesi inhibe olur

İnorganik bileşikler

1asitler ve alkaliler:Yüksek bir ayrışım gösteren kuvvetli asit ve kuvvetli alkalilerin bakterisid etkileri çok fazladırDüşük konsantrasyondaki asit ve alkali maddeler diğer dezenfektan maddelerin etkisini artırırlarH2SO4,HCl,HNO3 gibi kuvvetli asit ve karbohidroksik,Na hidroksik gibi kuvvetli alkaliler proteinleri hidrolize ederek veya koagule ederek mikroorganizmaları öldürürlerAsit ve alkaliler eşyalarıda tahrip ettiğinden pratikte çok kullanılmazlarH2SO4’ün %02’lik çözeltisi su brularının,HCl’nin % 02 ‘lik çözeltisi şarbon şüpeli hayvanların kıl ve derilerinin dezenfektasyonunda kullanılmaktadır

Bazik asitin % 1-3 orannındaki çözeltisi göz antiseptiği olarak kullanılırBu asit toz halinde yaralara serpilerek özellikle Pseudomonas aureginosa’ya karşı kullanılabilir

2Tuzlar:Tuzların çoğu az miktarda üremeyi artırıcı yüksek miktarlarda bakterisid etkilidirlerTuz çözeltileri distile suda hazırlandığında protein ihtiva eden çözeltilerden daha toksiktirFizyolojik tuzlu su bakterisid etkili olabilirBakır,Ag,Hggibi ağır metallerin tuzları yüksek konsantrasyonlarda olduğunda proteinleri pıhtılaştırırlarYüksek kaonsantrasyonları insan dokuları için zaralıdırCu kaplarında bakırsülfat bulunabilirBunun için insan sağlığı açısından zararlı olabilirAgNO3 göz,burun ve boğaz mukozalarında antiseptik olarak kullanılabilirMg klorür kuvvetli bir dezenfektandır

3Oksidan maddeler:Bu maddeler serbest sülfidil gruplarını okside ederek hücreleri inaktive ederlerEtki bakteriyostatik veya bakterisid olabilirDezenfektan olarak kullanılan oksidan maddelerden H2O2,Kpermanganat,O3,Cl ve I bileşikleri Ag ve Hg gibi ağır metallerin tuzları vardır

H2O2’nin % 3’lük çözeltisi antiseptik olarak kullanılırİnsan dokuları ve bir çok bakterinin üretmiş olduğu bir enzimle çabucak bozulur(katalaz) Bilhassa organik maddeler bulunduğunda fazla etkili değildirKMnO4 ‘ün % 01’lik çözeltisi antiseptik etkilidirO3’ün sudaki çözeleltisi antiseptik olarak kullanılırSuların dezenfektasyonu için tercih edilirCl içme ve yüzme havuzlarının dezenfektasyonunda bromda tercih edilirI alkoldeki ve sudaki çözeltileri kuvvetli dezenfektan bir maddedir

Cerrahide deri antiseptiği olarak su ile sulandırılmış tentirdiyot kullanmak gerekirYaraların temizlenmesinde en çok tercih edilen antiseptiktir

I ihtiva eden ve suda eriyen bileşiklere iyodoforlar denirSuda eritildiklerinde serbest I açığa çıkarCl bileşiklerinde olduğu gibi iyodoforlar temiz yüzeylerde daha düşük konsantrasyonlarda kullanıldıkları halde kirli eşyanın temizlenmesinde yüksek tercih edilir

Kireçli maddeler ki bunlar sönmemiş sönmüş kireç,kireç sütü,kireç koymağı dezenfektan etkili olarak çevre sağlığını tehdit edecek ortam ve materyallerin dezenfektasyonunda çok kullanılırlar

Organik bileşikler

1Organik metal bileşikler:Bunlar bilhassa Hg ve Ag bileşikleridirDaha çok bakteriostatik etkilidirlerBu nedenle pratikte çok tercih edilmezlerAg’li bileşikler göz,burun ve boğaz mukozolarında antiseptik olarak kullanılabilirlerFakat bakteriler üzerine etkili oldukları gibi dokularada zarar verebilirlerO nedenle uzun süreli kullanılmazlar

2fenoller:Asit pembe kristaller halindedirZayıf bir asit olduğu halde % 3-5’lik çözeltileri kuvvetli bakterisittirBu konsantrasyonlarda proteinleri pıhtılaştırırBakterilerin vejetatif şekillerini hızlı sporlarını yavaş etki ederek öldürürler

3Deterjanlar:Yüzeysel aktif olan bu maddeler protein ve lipidlerle birleşip hücre zarının tahrip ederek veya kimyasal antagonistik etki göstererek mikroorganizmalara etki ederler3grupta toplanırlar

aAnyonik bileşikler: Sabunlar yüksek yağ asitlerinin Na ve K tuzları ve Nalorin sülfat tuzlarıdırAnyonik deterjanlar Gram(+) bakterilere etkili oldukları halde Gram(-)’lere etkili leri yokturBunlar genellikle temizlik için kullanılırlarSıcak su temizlik etkisini artırır

bNon-iyonik gruplar:Polieterler ve poligliserol esterleri olan bileşiklerdir

cKatyonik maddeler:Bunlar 4 değerli bileşiklerdir4 değerli amonyum bileşikleri besin ve sütlü maddeler endüstrisinde deterjan olarak kullanılmaktadırlarBunlar yağ,protein ve anyonik maddelerle inaktive olabildiklerinden kullanışları sınırlıdırBenzen klorit(zefron) çok yaygın kullanılan bir katyonik dezenfektandır

Gaz dezenfektanlar

Kükürtdioksit ancak nemli havada etkili bir bakterisittirOdaların dezenfektasyonunda bazen kullanılırFormaldehit gaz şeklindedirKolaylıkla polimerize olup katı paraformaldehit haline geçersuda eriyebilen bu maddeler bakterilerin sporları da dahil olmak üzere hemen bir çpk mikroorganizmayı öldürür

Etilen oksit gaz şeklinde olup hemen bütün mikroorganizmaları ve sporları öldürürToksik olduğu için deriye temas etmemeli ve solunumla tenefüs edilmemelidirHavayla karışınca patlayıcı sıcaklıkla bozulan plastik ve plastik eşya,battaniye,ilaçlar ve bazı aletler karboksille steril edilirBunun içinde kapalı küçük odalar kullanılırÖnce vakumla odanın havası boşaltılır ve sonra gaz atm basıncı üstünde sevkedilirOda sıcaklığı 45-50°C’ye ısıtılmış olmalı ve gerektiğinde nem verilmelidir

4-6 saat veya 1 gece bekletildikten sonra vakumla gaz boşaltılmalıdırYine propil oksit,etilen oksit ve metil bromid dezenfektan etkili gazlardır