Çocukluk Çağının Major Tümörleri 2

TÜMÖR SÜPRESÖR GENLER

Kanserin herediter tiplerinin anlaşılmasında , bazı retinoblastom olgularının otozomal dominant kalıtım şekli göstermesinin anlaşılması önemli bir rol oynamıştır

Retinoblastomların % 50 si familyaldir Sporadik unilateral retinoblastomların aksine , familyal retinoblastomlar daha çok multifokal , bilateral veya herikiside olacak şekilde ve daha erken yaşta ortaya çıkarlar

Knudson un Two ? Hit modeli sporadik ve familyal retinoblastomların karsinogenezini açıklamaktadır

KNUDSON?S TWO ? HİT MODELİ

Bu hipoaaae göre ; bir kişide tümör gelişebilmesi için iki mutasyona gereksinim vardır :

1 ? Familyal tümörlerde ilk mutasyon :

- Ya germ hücresi ile kalıtılmaktadır

- Ya da yeni bir germinal mutasyon şeklinde olmaktadır

2 ? İkinci mutasyon ise aynı genetik lokusta , fakat bu kez hedef somatik hücrede olmaktadır

3 ? Sporadik tümörlerde ise her iki mutasyonda somatik hedef hücredeki alel genlerdedir

Bu hipoaaaden yıllar sonra bir gözlemci , retinoblastomlu bazı hastalarda ayrıca ;

Spesifik konjenital deformiteler

Mental retardasyon saptamıştır

Bu hastaların kromozomal analizinde 13 kromozom uzun kolunda bir delesyon saptanmıştır (13q14)

Knudson un herediter ve sporadik retinoblastom olgularından resesif onkogenleri sorumlu tutmasından 15 yıl sonra , 1986 yılında , bu bölgenin moleküler analizi sonucunda ilk tümör supresör geni olan Rb1 ortaya çıkarılmıştır İlk ortaya çıkarılan tümör supresör geni : Rb1 (Retinoblastom ? 1 geni) ? 13q

Hem germ hücrelerinin hem de somatik hedef hücrelerin (tümör) incelenmesi sonucunda ;

Retinoblastomda 13 kromozomun uzun kolunda (13q14) iki Rb geninin homolog kopyasının ya kaybolduğu , yada inaktive olduğu belirlenmiştir Bu geni kaybeden retina hücreleri tümör oluşturmaktadırlar Rb geni tümör supresör genlerden ilk bulunandır

Onkogenler dominant özellik taşırlar Dolayısıyla sadece bir onkogen alelin aktivasyonu , malign fenotipe katkı sağlayacak proteinin senaaalenmesine yeter Fakat tümör oluşmasını sağlayan faktör tümör supresör genin yokluğudur

Tümör formasyonu için her iki alel tümör supresör geninin inaktive olması gerekmektedir

İnsanda en sık tanımlanan tümör supresör geni p53 dür Anormal p53 genleri insandaki kanserlerin yaklaşık % 50 sinde tespit edilmiştir

p53 geni 17 kromozomun kısa kolunda bulunur ve ?Guardian of the Genome? olarak adlandırılır

p53 ? G1 fazını durdurur

DİĞER OLASI TÜMÖR SUPRESÖR GENLER :

APC ? Kolon karsinomu

DCC ? Kolon karsinomu

NF1 ? Nörofibromatozis

NF2 ? Schwannoma , Menenjioma

RET ? Medüller troid karsinoma , Feokromasitoma

VHL ? Renal karsinoma

WT ? 1 ? Wilm?s tümörü

En sık olarak karşılaşılan tümör supresör gen olan p53 , 17 kromozomun kısa kolunda bulunur p53 geninin kodladığı p53 proteini hücre siklusunun G1 fazını durdurarak hücre çoğalmasını engeller Moleküler olarak , p53 proteini DNA ya bağlanarak hücre bölünmesini yavaşlatan genlerin transkripsiyonunu stimule eder

İnsanlardaki kanserlerin çoğunda p53 geninde mutasyon veya p53 proteininin ekspresyonunda değişiklik bulunmuştur

P53 geni ?Genomun Gardiyanı? olarak adlandırılır Çünkü bu genin fonksiyonunu kaybetmesi sonucunda ;

Genomik instabilite

Birçok sitogenetik bozukluklar

Aneuploidy

Translokasyonlar

Delesyonlar

Gen amplifikasyonu ortaya çıkmaktadır

P53 geni normal hücreler , radyasyon veya rabdomimetik ajanlar tarafından hasarlandıkları zaman , p53 proteini hücrede birikir Bu birikme hücre siklusunda G1 fazında arrest yapar Böylece radyasyon tarafından yapılan DNA hasarının onarılabilmesi için hücre zaman kazanır Eğer bu zarar onarılamayacak gibiyse o zaman hücre programlanmış ölüme (Apoptozis) yönelir ve DNA hasarlı hücre ölerek normal populasyondan ayrılır

Normal p53 geni olmayan hücreler ne DNA hasarını onarabilirler nede aşırı DNA hasarı varlığında apoptozise doğru yönelirler Bu DNA hasarlı hücreler birikmeye başlar Bu hücrelerde zamanla malign transformasyona yol açacak yeni genetik mutasyonlar ortaya çıkar

P53 geninin germ hücrelerinde mutasyonu , kansere eğilimli bireylerin olduğu Li ? Fraumeni sendromunda gösterilmiştir Bu geni taşyan bireyle de kanser retinoblastomun familyal formunda olduğu gibi otozomal dominant kalıtım paterni gösterirler

p53 germline mutasyonu taşıyıcısı kişilerde yaşamlarının ilk 30 yılı içinde Li ? Fraumeni sendromunun karakteristik tümörlerinin ortaya çıkma olasılığı % 50 dir :

Meme kanseri

Yumuşak doku sarkomu

Osteosarkom

Beyin tümörü

Adrenokortikal karsinom

Ayrıca çocukluk çağı tümöründen sağ kalmış kişilerde ileride ikinci bir tümör gelişirse , bu kişilerinde p53 geninin germline mutasyonu edilmiştir

GELECEK

Genetik mühendisliğiyle kanser hücresine normal bir tümör supresör genin kopyasıkonulabilir Aynı şekilde kanserli hücreyi apoptozise yönlendirilecek genetik müdahale yapılabilir

Onkogene spesifik olarak bağlanıp translokasyonu önleyerek onkogeni inaktive edebilecek spesifik DNA fragmanları kanserli hücreye verilebilir Bu hücrelerin kültür ortamında kanserli hücreleri normal çoğalma paternine çevirdikleri görülmüştür

KANSER TANISI

TÜMÖRÜN HİSTOPATOLOJİK İNCELENMESİ :

Kanser tanısı konmasında

Prognozun belirlenmesinde

Tedavinin planlanmasında önem taşır

Tanının ilk aşaması , histopatolojik inceleme için tümörden yeterli materyalin alınmasıdır (Cerrahi yoldan ; insizyonel veya eksizyonel biyopsi ile)

Standart ışık mikroskopisi ve klinik bulgular halen tanıdaki en önemli faktörlerdir Diğer tanısal yöntemler :

İmmunofenotipleme

Elektron mikroskopi

Sitogenetik yöntemler

DNA içeriğinin belirlenmesi

Gen ekspresyonunun belirlenmesi

Çocukluk çağı solid tümörlerinde tam radyolojik inceleme tanıda anahtar rol oynar Günümüzde artık konvansiyonel radyolojik yöntemlerin aksine ;

Sintigrafi

Bilgisayarlı tomografi

Manyetik rezonans görüntüleme

Spiral tomografi

Pozitron emisyon tomografisi daha çok kullanılmaktadır

KEMOTERAPİ PRENSİBLERİ

Kanser kemoterapisinin başlıca amaçları :

Etkinlik (Efficacy) ? Maksimum tümörisidal etki

Toksisite ? Minimum yan etki arasındaki uygun dengenin sağlanmasıdır

Bu amaca ulaşmada iki engel söz konusudur :

1 ? Tümör hücrelerini etkileyen kemoterapötik dozu , aynı zamanda normal prolifere olan hücreleri de etkilemektedir

2 ? Belirli bir tümör için uygun kemoterapötiğin ve dozunun belirlenmesi ampirik yöntemler ile yapılmaktadır

KOMBİNASYON KEMOTERAPİSİ

Kanserin klonal hastalık olması nedeniyle , bir tümör içindeki tüm hücreler verilen bir kemoterapötik ajana aynı derecede duyarlı olmazlar Tümör heterogenliğinin başlıca örneklerinden biri lenfomada görülmüştür Kombinasyon kemoterapisi uygulanan hastalarda , tek bir kemoterapötik ajan kullanılanlara göre , daha uzun süreli remisyonlar ve daha fazla şifa sağlanmıştır

GOLDİE ? COLDMANN HİPOaaaİ

Lenfomada tespit edilen bu bulguyu en iyi açıklayan biyolojik model Goldie ? Coldmann hipoaaaidir Bu modele göre tümörün bir kemoterapötiğe olan yanıtını her bir tümör hücresinin söz konusu ilaca olan duyarlılığı belirler Bu tümörün ilaca karşı direnç geliştirmesi tümörün büyüklüğüne ve mutasyonların oranına bağlıdır Ayrıca eğer tümörün bir tek hücresi bile kemoterapötiğe karşı direnç geliştirdiyse o tümörün sadece o kemoterapötik ile tedavisi mümkün değildir Bu nedenlerden dolayı tümör kemoterapisinde kombinasyon tedavisi kullanılır

Kombinasyon tedavisinin empirik kullanımının başarılı olması ve bir ilacın spesifik bir tümöre duyarlılığının test edilememesi nedeniyle kombinasyon kemoterapisi tüm klinik kanser araştırmalarında kullanılmaktadır

KEMOTERAPİ ŞEMASI

Kombinasyon kemoterapisi , dokuların kemoterapiden gördükleri hasarları onarabilecekleri aralıklarla yapılır Sikluslar arasındaki zaman , malign dokuların proliferasyonuna fırsat vermemek için minimal tutulmuştur

Kemoterapi dönemleri arasında 21 günlük ?Recovery? intervalleri bulunur 21 gün genellikle kemik iliği ve GİS hücrelerinin toparlanmasını sağlar 21 gün sonunda periferik kan hücreleri normal sayılarına çıkar ve GİS de mukozitis e bağlı daire düzelmiş olur

21 günlük intervaller ile uygulandıklarında kemoterapi programlarının çoğu çocukların solid tümörlerinin tedavisinde güvenle kullanılırlar Bu durumda kemoterapinin komplikasyonlarından ölme ihtimali %5 dir

DOZ YOĞUNLUĞU (İntensity)

Tümöre karşı maksimum tümörosidal yanıtın alınabilmesi için kemoterapinin tolere edilebilen maksimum doz yoğunluğunun sağlanması iki yolla olur ;

İlacın total dozunun arttırılması

Dozlar arasındaki intervallerin kısaltılması

Step Dose ? Response Curve ; hayvan modeli ? hücre kültüründe dozun arttırılmasıyla tümörosidal etkide çok fazla artış olması

Örneğin ; Siklofosfamid dozu 2 misli arttırılırsa , tümörosidal etkisi 10 misli artmaktadır

IRS ? 1 de ? 900 mg / m2

IRS ? IV de ? 2200 mg / m2 (24 misli doz artışı söz konusu)

SÜREKLİ KEMOTERAPİ

Kemoterapötik ajanların çoğu hücre siklusunun spesifik bir noktasına etki ederler Bu yüzden hücre siklusuna spesifik ajanlardı Fakat , herhangi bir zamanda , tümör hücrelerinin sadece bir kısmı o belirli hücre siklusu fazındadır

Bu yüzden hücre siklusuna spesifik ilaçlar eğer kısa bir süre verilirse tümörün ufak bir kısmını öldürebilirler Bu ilaçların uzun süreli kullanılmasının daha etkin olabileceği düşünülmüştür

Örneğin ; akut lenfoblastik lösemide metotreksatın düşük dozda sürekli infüzyonu ; en az , yüksek dozda kısa süreli infüzyonu kadar etkili bulunmuştur

KEMOTERAPİNİN SÜRESİ

Çocukların solid tümörlerinde kemoterapi süresi son 20 yılda azalmıştır 1970 li yıllarda kemoterapi 2 yıl sürmekteydi Şimdi ise 1 yıldan az sürmektedir Fakat kemoterapi süresindeki azalma , sağ kalım oranlarında azalmayı beraberinde getirmemektedir Bu özellikle kemoterapinin hastaya ve ailesine ;

Ekonomik

Medikal

Sosyal olumlu katkı sağlamaktadır

ADJUVAN KEMOTERAPİ

Adjuvan kemoterapinin gelişmesi çocukların nonmetastatik solid tümörlerinin tedavisinde önemli bir adım olmuştur

Adjuvan kemoterapi ? nonmetastatik primer bir solid tümörü olan hastaya tümör çıkarıldıktan sonra kemoterapi uygulanmasıdır Bunun amacı primer tümörün tam olarak çıkarılması durumunda bile mikrometastaz olasılığının adjuvan kemoterapi ile önlenmesidir

Solid tümörlü çocukların sadece % 20 sinde tümörün çıkarılması ve / veya radyoterapi başarılı olmaktadır Bu hastalarda rekürrens genellikle uzak organlarda olmaktadır Bu bulgu çoğu hastada daha tanı anında bile uzak organlarda mikrometastazların bulunduğunu gösterir Dolayısıyla adjuvan kemoterapinin amacı uzak organda mikrometastaza bağlı rekürrensi önlemektir

Örnek ; osteosarkomda adjuvan kemoterapinin önemi

Adjuvan kemoterapi (+) % 66 sürvi

Adjuvan kemoterapi (-) % 17 sürvi

Günümüzde adjuvan kemoterapi çocukların çoğu solid tümörlerinde kabul edilmiş bir tedavi yöntemidir

Kemoterapi eğer belirgin bir metastaz durumunda verildiği zaman , sonuçlar alınamamaktadır Çünkü uzak metastazdaki tümör kitlesi büyüktür

Cerrahiden ve radyoterapiden sonra adjuvan kemoterapiye başlama ne kadar geçikirse , başarıda o kadar azalmaktadır

Örneğin ? Wilms tümöründe cerrahiden sonra daktinomisinin ilk dozu geçikirse mortalitede % 50 lik bir artış olmaktadır

Bu yüzden adjuvan kemoterapiye mümkün olduğunca erken başlanmalıdır

Neoadjuvan (Primer) kemoterapi :

Nonmetastatik solid tümör varlığında , özellikle tümör kitlesi çok büyük ise , önce kemoterapiye başlanır daha sonra tümör primer olarak çıkarılır

Neoadjuvan kemoterapinin amaçları ;

Mikrometastazların tedavisi

Primer tümörün küçültülerek cerrahinin daha mümkün hale getirilmesi (ya da radyoterapi sahasının ufaltılması)

Neoadjuvan kemoterapi programları Ewing sarkom ve osteosarkomda kullanılmaktadır

Neoadjuvan kemoterapi mutlaka bu tedaviye duyarlı tümörlerde kullanılmalıdır Aksi halde tümör progresyonu kaçınılmazdır

METASTATİK HASTALIĞIN KEMOTERAPİSİ

Genel olarak metastatik hastalıklı solid tümörlerde uzun süreli hastalıksız dönem oranı % 40 dır Bunun istisnaları :

İyi histoloji

Wilms tümörü

IV Hodgkin hastalığı

Paratestiküler Rabdomyosarkom

Metastatik hastalıklı çocukların çoğunda rekürrens veya progresyon olasılığı her zaman yüksektir Kemoterapötik ajanlardan nonmetastatik hastalıklarda uzak organ metastazını önleyenler , metastatik hastalık durumunda etkisiz olmaktadır

Gross metastatik hastalık durumunda kemoterapinin inefektif olmasının nedenleri :

Büyük bir tümör kitlesine ilacın daha zor penetre olması

Aktif olarak bölünen hücre sayısının daha az olması (Kontakt inhibisyon?)

Bu sorunu yenmek için daha agresif terapiler önerilmiştir

Günümüzde , tanı konduğu zaman var olan metastazların rezeksiyonu ve yüksek doz kemoterapi önerilmektedir (Örneğin ? 1 yaşından büyük metastatik Nöroblastom olgularında bu yaklaşım tercih edilebilir)

Kemoterapinin dozu aşırı myelosupresiftir Fakat myeloablatif değildir Her 21 günde bir kemoterapiyi güvenli bir şekilde uygulayabilmek için hastanın kendi periferik kan kök hücreleri ve progenitör hücreleri önceden saklanır ve hastaya yeniden verilir

Kemoterapinin radyasyona karşı duyarlılaştırılma etkisi :

Kemoterapi ayrıca , radyoterapinin tümör üzerindeki etkisini de arttırabilmektedir (Tümörlü radyoterapiye karşı duyarlı hale getirebilmektedir) Bunun en iyi örneği Daktinomisindir Bu ilaç Wilms tümöründe tedavinin ilk fazında radyoterapi ile birlikte kullanılmaktadır Ayrıca , karboplatinde beyin tümörlerinde radyasyona karşı duyarlılaştırıcı etkisi araştırılan bir ilaçtır

(Wilms de daktinomisin , tümörü radyoterapiye karşı duyarlı hale getirir)

KEMOTERAPİ AJANLARI

Çocuklarda tümörlerin tedavisinde kullanılan ajanların çoğu DNA veya RNA nın senaaaini yada fonksiyonunu etkilemektedir Bu ajanlar tümör hücrelerini öldürmekle birlikte normal dokulara da zarar verirler

1? ALKİLLEYİCİ AJANLAR

DNA ya kovalen bağlarla çapraz bağlanırlar Platinasyon yaparlar Hücre siklusuna özgü ajanlar değildirler

Başlıca alkilleyici ajanlar ;

Karboplatin ? Platinasyon

Sisplatin ? ?

Siklofosfamid ? Alkilasyon

Dakarbazin ? ?

İfosfamid ? ?

Nitrojen mustard? ?

(Platinasyon / Alkilasyon yaparlar Kovalen bağlarla DNA ya çapraz bağlanırlar)

2? ANTİTÜMÖR ANTİBİYOTİKLERİ

DNA çift sarmalının arasına girerek (İntercalate) , DNA da kırılmalara yol açarlar Buna : DNA interkalasyonu da denir DNA kırılması ve serbest oksijen radikali oluşumu söz konusudur

Başlıca antitümör antibiyotikler ;

Antrasiklinler

Daktinomisin

3? ANTİMETABOLİTLER

Gerçek hücre siklusuna spesifik ajanlardır Çünkü DNA ve RNA senaaainde kullanılan pürin ve timidin gibi normal substratların yerine geçerler

Başlıca antimetabolitler ;

Sitarabin (DNA Polimeraz inhibisyonu)

5 Fluorourasil (Timidin senaaai inhibitörü)

6 Merkaptopürin (Pürin senaaai ? )

Metotreksat ( ? ? ) , (Folat metabolizması blokajı)

4? BİTKİSEL ALKALOİDLER

DNA zincirinde kırılmaya yol açarlar

Vinka alkaloidleri (Mikrotubul fonksiyonunu inhibe ederek)

Epipodofilotoksinler (Topoizomeraz ? II enzim inhibisyonu yoluyla)

5- DİĞER AJANLAR

- Asparaginaz (Protein senaaaini inhibe ederek)

- Kortikosteroidler (Reseptör youlyla lenfolizis)

Toksik etkilerin çoğu kemoterapinin kesilmesiyle birlikte düzelmeye başlar Özellikle bazı ajanlar uygulandıkta 5 ? 20 yıl sonra sekonder maligniteye yol açabilirler

Epipodofilotoksinler , Siklofosfamid ? Lösemiye neden olabilmektedirler

Bazı ajanların aktivasyon yada eliminasyon için spesifik organlara ihtiyacı vardır (Ve bu organların normal fonksiyon görmesine) Bu yüzden karaciğer yada böbrek yetersizliği olan çocuklarda bazı ilaçlar kullanılmayabilir

SUPPORTİF TEDAVİ PRENSİBLERİ

Solid tümörlü çocukların % 70 inde multidisipliner tedavi sonrasında hastalıksız bir dönem geçirirler Bu yüzden destek tedavisi ile bu hastaların yaşam konforunun arttırılması çok önemlidir

Çocuklarda destek tedavisinin 2 amacı vardır ;

Tedavinin ömür boyu sürebilen toksik etkileri için etkili tedavi sağlamak

Tedavi sırasında ve sonrasında yaşam kalitesini arttrımak

DESTEK TEDAVİSİNDE :

İnfeksiyon hast

Nefroloji

Pulmonoloji

Endokrinoloji

Gastroenteroloji

Radyoterapist

Kemoterapist

Çocuk cerrahı birlikte çalışır

Kemoterapinin etkisine özellikle maruz kalan ve etkilenen organlar ;

Kemik iliği

GİS

Karaciğer

Böbrekler

Akciğerler

Kalp

BÖBREK :

Özellikle ;

Sisplatin

Metotrekast (Yüksek doz)

Ifosfamid

Nefrotoksik etkilidirler Glomeruller , proksimal ve distal tübül hücreler etkilenebilirler

Korunma yolları :

Uzun süreli infüzyon ve forsediürez

Nefrotoksik ajanların dozunu sınırlamak

AKCİĞERLER

Özellikle ;

Busulfan

Bleomisin akciğer hasarına yol açarlar

Bu ilaçların etkisiyle klinik olarak restriktif tip akciğer disfonksiyonu histopatolojik olarak da fibrozis görülür Özellikle akciğere radyoterapi alması gereken olgularda bu ajanlar kullanılmamalıdır Kemoterapiye bağlı pulmoner fibrozis semptomatik olduğu zaman kortikosteroidler kullanılabilir

KALP

Doksorubisin

Daunomisin gibi antrasiklin antibiyotiklerine bağlı kardiyotoksisite özellikle ;

Wilms tümörü

Ewings sarkomu

Osteosarkom gibi solid tümörlerin tedavisinde karşılaşılan önemli bir sorundur

Bu kemoterapötikler kardiyak kontraktilite defektineneden olarak konjestif kalp yetersizliğine yol açarlar

Antrasiklinler etkili olduğu malignitelerde , ilacın kümülatif dozu %5 oranında kalp yetersizliği riski yaratacak şekilde sınırlandırılır (< 450 mg /m2)

Kardiyoprotektif yöntemler :

Antrasiklin kümülatif dozu < 450 mg / m2

Sürekli infüzyon (GİS yan etkisi)

Kardiyoprotektan (ADR ? 527) verilmesi

GİS

Özellikle ;

Antrasiklinler

ARA ? C

Daktinomisin GİS mukozasını hasarlar Mukozti ve daire ortaya çıkar

Antrasiklinlerin kalbi korumak için kontinu infüzyonu sonucu GİS hasarı artar

GİS Hasarını önlemek için ; interlökin ? 11 tedavisi umut vericidir Bu model kemik iliğinde trombosit üretimini de arttırmaktadır