![]() |
Ambiguous Genitalia 2 |
![]() |
![]() |
#1 |
Prof. Dr. Sinsi
|
![]() Ambiguous Genitalia 2İNTERaaaa ANOMALİLERİNİN PATOFİZYOLOJİSİ Hastaları başlıca 3 major kategoriye ayırmak mümkün olmaktadır ; 1 ? Aşırı androjenik steroid üretimine bağlı olarak maskülen özellikler kazanan genetik olarak dişi (46 XX) hastalar ![]() Konjenital adrenal hiperplazi 2 ? Genetik olarak erkek (46 XY) hastalarda androjen üretim eksikliği yada eksik etki göstermesi: (Erkek pseudohermafrodizmi) Testosteron eksikliği Androjen reseptör eksikliği 5 Redüktaz enzim eksikliği ![]() 3? Gonadın gelişmemesine inkomplet yada as,imetrik gelişmesine neden olan kromozomal hatalar; Saf gonadal disgenezi Mikst gonadal disgenezi Gerçek hermafroditizm 1 ![]() Aşırı androjenize dişi (46 XX) (Dişi pseudohermafrodizm) Genetik dişilerde fetal gelişim süresince aşırı endojen androjen üretimine bağlı olarak konjenital adrenal hiperplazi (Adrenogenital sendrom ) ortaya çıkar ![]() Normal overli 46 XX dişilerde söz konusu olan adrenogenital sendromundaki defekt adrenal bezdedir ![]() P450C21 ?P450C11 ![]() Olguların % 90 ında P450c21 enzimi (21 ? Hidroksilaz) eksiktir ![]() ![]() ![]() ![]() Daha nadir olgularda P450c11 proteini eksikliği söz konusudur ![]() Adrenogenital sendromda overler, fallop tüpleri ve uterus normaldir ![]() ![]() ![]() ![]() Eksternal genitalde klitoral büyüme dikkati çeker ![]() ![]() ![]() Bu nedenle bilateral inmemiş testisli olgulara karyotip analizi yapılarak Y kromozomunun varlığı tespit edilmelidir ![]() Tüm bu bahsedilen enzim defektleri kortizol biyosenaaainde defisite yol açmaktadır ![]() ![]() ![]() İnsanda adrenal bezler dişi iç genital organlar geliştikten sonra, 11 ![]() ![]() P450c21 bloke olduğunda 17 ? Hidroksiprogesteron asetat birikir ![]() ![]() ![]() 2 ![]() az androjenize erkek (46 XY) (Erkek pseudohermafroditizm) yetersiz testosteron üretimi androjen reseptör eksikliği testosteronun dihidrotestosterona indirgenememesi (5 ? - redüktaz enzim eksikliği) 19 ![]() sonucunda 46 XY genetik erkekte yetersiz maskülenizasyon oluşur ![]() ![]() Yetersiz testosteron üretimi : P450 scc (20,22 Desmolaz) P450c17 (17 Hidrpksilaz) - Hidrpksi steroid dehidrogenaz 17 ? Ketosteroid redüktaz enzim eksikliklerinden dolayı olabilir ![]() Bu hastalarda gonadotropin stimulasyonuna rağmen testosteron düzeyi yükselmez ![]() ![]() Testisler inmemiş olabilir ![]() ![]() ![]() Androjen insensitivitesi Xp DDS reseptör eksikliği nedeni ile olur ![]() ![]() ![]() Fenotipik değşiklikler hafif olabilir ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Gonadlar simetriktir ![]() ![]() Steroidogenetik enzimlerin hepsi sitokrom P450 (Hem pigment 450) oksidazlardır ![]() ![]() P450scc (20,22 ? Desmolaz) kolesterol yan zincir klivajı enzimidir ![]() P450c11 : (11 ? Hidroksilaz ve 18 ? Hidroksilaz) P450c17 (17? - Hidroksilaz ve 17,20 ? Liyaz) P450c21 : (21 ? Hidroksilaz) Hem glukokortikoid hemde mineralokortikoid yolda bulunur ![]() P450 enzimlerinin yanısıra 3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ; Pregnanolon ? Progesteron 17 ? Hidroksipreghnenolon ? 17 ? Hidroksiprogesteron reaksiyonlarında rol alır ![]() Bu reaksiyonlar glukokortikoid ve mineralokortikoid senaaainde çok önemlidir ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() 5 ? - Redüktaz eksikliği tip II erkek pseudohermafroditizm nedenidir ![]() ![]() ![]() Penil rafenin elongasyonu ve ventral kapanması meydana gelir ![]() ![]() Labioskrotal kıvrımlar da posterior yönde kapanarak skrotumu oluşturur ![]() Bu otozomal resesif hastalıkta : Şiddetli hipospadias İnmemiş testis Prepenil skrotum Büyük prostatik ütrikul vardır ![]() 5 ? - Redüktaz enzimi hem testosterona, hemde NADPH kofaktöre bağlanır ![]() ![]() ![]() ![]() Bu enzimin defekti erkek dış genitalin yeyeterince androjenize olamamasına yol açar ![]() Şiddetli penoskrotal hipospadias Bifid skrotum İnmemiş testis (Bazen) ortaya çıkar ![]() Prostatik utrikül büyüktür ![]() ![]() ![]() ![]() 3 ![]() Gonadal farklılaşmanın kromozomal anomalileri : Saf gonadal disgenezis Mikst gonadal disgenezis Gerçek hermafrodit aaaa kromozomu anomalileri genellikle inkomplet veya asimetrik gonadal farklılaşma ile kendini gösterir ![]() Bu gruptaki hastalarda ; ya saf gonadal disgenezisde olduğu gibi bilateral streak gonad vardır, yada mikst gonadal disgenezisde veya gerçek hermafroditzmdeki gibi asimetrik gonad gelişimi söz konusudur ![]() Saf gonadal disgenezisli ve 46 XY karyotipli hastalarda Y kromozom defektiftir ![]() ![]() Y Kromozomunda : 1 A1 Pseudootozomal bölgesinde delesyon veya SRY geninde nokta mutasyon söz konusudur ![]() Bu streak gonadlar bilateral olarak gelişemezler ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() SRY anomalilerinden başka 46 XY , erkekten dişiye ters cinsiyete neden olan diğer otozomal veya X ? bağlı genetik defektler : SOX 9 Kromozom 17q da DSS Kromozom XP21 de ![]() Mikst gonadal disgenezisde 45 X / 46 XY karyotipi vardır ![]() Kromozom anomalilerinin en sık görülenidir ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Vagina perineye migrasyon yapamaz ve ürogenital sinüs defektindeki gibi eksternal sfinkteri hemen geçince üretraya açılır ![]() Mikst gonadal disgenezisli hastaların % 40 ında 46 XY karyotipi olabilir ![]() ![]() ![]() Hatta neonatal dönemde bile bu maligniteler gelişebilir ![]() ![]() Gerçek hermafroditizm Bantu da sık görülür ![]() ![]() ![]() ![]() Ya ovotestis söz konusudur ![]() ![]() Ovotestiste her zaman ; Testis ? Santral Over ? Polar yerleşimlidir ![]() Neoplastik transformasyon tipik değildir ![]() Spermatogenezis olmaz Testis tarafından müller yapıları regrese olurken over tarafından müller yapıları bulunur ![]() Vagina, üretraya ürogenital sinüs olarak açılır ![]() 46 XX karyotipli hastalarda SRY geni bulunamamıştır ![]() ![]() Bu hastaların % 90 ında karyotip 46 XX dir ![]() DİAGNOSTİK İNCELEME Birçok sendrom aaaaüel gelişimi etkilese de sadece 4 sendrom yenidoğanda cinsiyet kargaşasına yol açar ![]() Female pseudohermafroditizm (Konjenital adrenal hiperplazi) Gerçek hermafroditizm Erkek pseudohermafroditizmi (Testiküler feminizasyon) Mikst gonadal disgenezis Tanıda başlıca iki kriter önemlidir ![]() Gonadal simetri veya asimetrinin fizik muayene bulgusu aaaa kromatini varlığı Barr Body ? X inaktivasyonu Floresan ? Y varlığı ![]() Barry cisimciğinin boyanması ikinci X kromozomunun inaktivasyonunu gösterir ![]() ![]() Barry (+) ? 46 XX Florasan (+) ? 46 XY Günümüzde artık PCR ile Y kromozomu kısa kolundaki (YP) SRY geni belirlenebilmektedir ![]() Gonadal simetri ise fizik muayane ile her iki gonadın diğerine göre dış halkanın yukarısında yada aşağısında olduğunun belirlenmesi ![]() HIZLI TANISAL ALGORİTMA (% 80 ? 90 Doğrulukta) Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX , Gonadal simetri ? Dişi pseudohermafrodit Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX, Gonadal asimetri ? Gerçek hermafrodit Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal simetri ? Erkek pseudohermafrodit Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal asimetri ? Mikst gonadal disgenezis 45 X / 46XY BU HIZLI TANISAL YAKLAŞIMDAN SONRA (% 80 ? 90 DOĞRU) : Anamnez Fizik muayene USG Kontrast X Ray Sistoskopi Labaratuar yöntemleri ile tanısal doğruluk % 100 e ulaşır ![]() Penisin boyutu ve lokalilzasyonu önemlidir ![]() Termde penis boyu 3,5 ? 0,4 cm Termde penis çapı 1 cm 35 ![]() ![]() 30 ![]() ![]() ![]() penis boyu < 1,5 cm penis çapı < 0,7 cm ise hastaya feminizan genitoplasti yapılması daha uygundur ![]() 1 ? DİŞİ PSEUDOHERMAFRODİT Klitoris hipertrofik Gonadlar simetrik ve intraabdominal Vagina üretraya eksternal sfinkterin distalinde açılıyor ![]() Plasental HCG nin etkisiyle prostatları var ve büyük Labioskrotal kıvrımlar skrotum gibidir ![]() Karyotip her zaman 46 XX dir ![]() MIS düzeyi 0 17 ? Hidroksiprogesteron serum spot testi yüksek Adrojen düzeyi yüksek PCR ile P450c21 enzimi (21-hidroksilaz) geninde (CYP21 geni?6pde)nokta mutasyonu (%90 oguda) Hiperpotasemi Hiponatremi EKG de ters T dalgası Cinsiyet her zaman dişi olarak düzeltilmelidir ![]() 2? ERKEK PSEUDOHERMAFRODİT : A? Testosteron eksikliği 46 XY karyotipinde dış genital organların yetersiz androjenizasyonu söz konusudur ![]() Testosteron düşük PCR ile P450 scc (20,22 Desmolaz) 3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz P450 c17 (17 ? Hidroksilaz) 17 ? Ketosteroid redüktaz enzim genlerinden birinde defekt söz konusudur ![]() Testisler ufak ve bilateral dir, simetrik olarak inmemiştir ![]() Penis ufak ve şiddetli hipospadiaktır Müller yapıları yoktur Fenotip bazı olgularda tam dişidir ![]() (Testis MİF salgılar) B? Androjen reseptör eksikliği Testiküler feminizasyondaki gibi fenotip dişidir ![]() İnutero dönemde MİS düzeyleri yüksek olduğu için müller yapıları yoktur ![]() Testisler genellikle ingüinal bölgededir ![]() ![]() Karyotip 46 XY dir ![]() Testosteron (?) MİS (?) İnkomplet reseptör eksikliğinde kısmi maskülinize hastalar söz konusudur ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() C ? 5 Redüktaz eksikliği (19 ![]() Testosteronu dihidrotestosterona çeviren 5 redüktaz enzimi eksiktir ![]() Şiddetli penoskrotal hipospadias vardır ![]() Testisler normal ve simetriktir ![]() Skrotum prepenil ve bifiddir ![]() Karyotip 46 XY dir Tetosteron yüksek Dihidrotestosteron düşük MİS yüksek ![]() 3? KROMOZOMAL ANOMALİLER A? Saf Gonadal Disgenezis (Y kromozomu defektif) ; Fenotipik olarak dişidir ![]() Kryotip 46 XY dir (45 X0) Müller yapıları vardır Gonadlar palpe edilemez Testosteron ve MİS düzeyi ölçülemez (Çok düşük) Gonad disgenezini gösterir ![]() SRY(YP) , SOX9(17q) , DSS (Xp DSS) genlerin de mutasyon vardır ![]() B? Mikst Gonadal Disgenezis Asimetri ile karakterize olurlar ![]() ![]() Müller yapıları vardır Klitoris hipertrofiktir ![]() Karyotip : % 60 45 XO / 46 XY % 40 46 XY Testisler disgenetik lduğu için , testosteron ve MİS (?) Gonadoblastom riski vardır ![]() ![]() PCR ile SRY , SOX 9 ve DSS genleri analiz edilmelidir ![]() C ? Gerçek Hermafroditler Bu hastalarda da asimetri vardır ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() |
![]() |
![]() |
|