Genetik İstatistik

ömer LGebizlioğlu
Ankara üniversitesi Fen Fakültesi, İstatistik Bölümü


1Genel Bakış
Canlılarda kalıtım ve değişim olgusunu inceleyen genetik bilimi çeşitli bilimsel inceleme yaklaşımları içinde olmuştur Bu yaklaşımları; soy çözümlemesi (pedigree) içeren taransmisyon genetiği, kromozom incelemeleri içeren sitogenetik, genomik, proteomiks ve biyoinformatik alanlarını da kapsayan moleküler genetik çözümleme, ve populasyon genetiği olarak sıralayabiliriz Moleküler genetik, gen fonksiyonlarının moleküler ve biyokimyasal çözümlemeleri yoluyla gen terapisine olanak sağlayarak tıp, tarım ve biyoetik alanlarında bilgiye ve yaşam süreçlerine çok geniş açılımlı önemli katkılarda bulunmuştur

Bir molekülün genetik malzeme olarak kullanılabilmesi için kopyalama, genetik bilgi depolama, bilgi ifade etme ve mutasyon yoluyla değişim karakteristiklerine sahip olması gerekmektedir Genden proteine bilgi akışıNA (depolanmış bilgi), mRNA-tRNA-rRNA-Ribosom (kopyalanmış ve tertip edilmiş bilgi) ve Protein(aktif ürün) sıra düzeni içinde gerçekleşmektedir Genetik verilerin bilgiye dönüştürülmesi gayretinde bu sıra düzeninin dikkate alınması gereklidir

Bu anlayış içerisinde, gen ve protein düzeyinden, yaşam olguları ve süreçleri düzeyine geçişin betimsel ve sebeb-sonuç etkileşimi dahil tüm yönleri ile anlaşılması genetik istatistik yöntemleri ile olanaklı hale gelmiştir

2Genetik çözümleme ve İstatistik
Genetik bilimi ondokuzuncu yüzyılda fenotiplerin sürekli ve dereceli değişimi ile kendini gösteren canlı özelliklerinin (traits) incelenmesi ile ilgilenmiş, yirminci yüzyılda toplamsal alellerin sürekli değişimin temelini oluşturduğunu göstererek çeşitli polijenic özelliklerin bulunması için büyük sayılarda organizma populasyonlarının araştırılmasını önermiştir Kalıtımsallığın fenotipik değişkenliğe (VP) genetik katkının ölçüsünü oluşturduğu bulunarak, genetik değişkenlik (VG), çevresel değişkenlik (VE), etkileşimli değişkenlik (VGE) bileşenlerinin tayini ve ölçümü ortaya konulmuş, gözlenmesi zor olan genotipleri ve genotipik değişimi fenotipler ve fenotipik değişim ileaçıklama önem kazanmıştır Sonuç olarak, yirmibirinci yüzyıla gelindiğinde genetik yapılardaki antijenlerin (alellerin) insan ve diğer canlı toplumlarında kronik hastalıklar dahil olmak üzere pek çok olguyla ilişkisinin karakterize edilmesi başarılmıştır Niceliksel özellikler loci'si (QTL) olarak adlandırılan genlerin genom boyunca haritalandırılması ve DNA dizinlemesi bu karakterizasyonun temelini oluşturmaktadır

Populasyon ve alt-populasyonlar düzeyinde yapılan genetik çalışmalarda alel çokluklarının hesaplanması ve Hardy-Weinberg Kanunu uzantısında homozigot ve heterozigot çokluklarının, doğal seçim, mutasyon, göç, genetik sürüklenme ve rasgele olmayan çiftleşme durumları altında incelenmesi, ilişki (association), bağlantı (linkage), ayrım(segregation), haplotip çözümlemesi gibi konular olasılık ve istatistik modellerinin yardımıyla gerçekleştirilmektedir

21İstatistik Model
İstatistik çözümlemenin ana hatları olasılık modeli, nedensellik ve yapısal model, ve istatistik sonuç çıkarımından oluşur Genetik çalışmalarda olduğu gibi, bütün bilimsel çalışmalarda hedef (ilgilenilen) populasyondaki bir özellik X değişkeni veya özellikler X=(X1, , Xm) vektör değişkeni ile ifade edilir ki bunların gözlenen değerleri x ve x ile gösterilir Bu değişkenlerin gözlenen değerlerinin Aj veya Ajk, j= 1,j, k=1,m, gibi değer alt kümelerinden birine veya bunların kesişim/bileşim kümesine düşmesi durumu (rasgele) olay veya olgu gerçekleşmesi olarak ifade edilir Söz konusu olayların/olguların olasılıkları X'in olasılık dağılım fonksiyonu F(x,&theta veya X'in çok değişkenli olasılık dağılımı F(x,&theta kullanılarak açıklanır Burada θveθ dağılımların parametreleridir

İstatistik çözümlemede F(), θ, θ 'nin kestirimi modelleme ve sonuç çıkarımına ait tüm yaklaşımların esasını oluşturur örneğin, allel çokluklarının bulunması ve çokluklara ait olasılıksal hesaplar F(), ondan türetilen olasılık fonksiyonları f() ve θ, θ parametrelerinin tayinine yöneliktir İlişki ve korelasyon ölçümleri, nedensellik yapısını irdeleyen genelleştirilmiş doğrusal modeller ve bunun içinde yer alan logit, probit gibi diğer modeller, zaman dinamiğini çözümlemeye içselleştiren stokastik modeller tümüyle dağılım fonksiyonları ve onların parametrelerine ait bilgileri kullanmak durumundadır (Silvey (1975), Steel ve Torrie (1980))

Parametre kestirimi güven aralığı kestirimi ve hipotez testlerinde, doğru ve geçerli deney tasarımı veya örnekleme planları yoluyla gözlenen x ve x değerlerinin fonksiyonu olan yeterli istatistiklerin kullanılması gereklidir Hipotez testi oluşturmada, boş ve alternatifhipotez kurgusu, test istatistiği tayini ve onun olasılık dağılımı, testin önem derecesi, ve hata payları toleransı konularında kuram ve yöntem bilgisi eksiklikleri mutlaka yanlış ve yanlı sonuçlara yol açar

Bir diğer önemli husus x, x değişkenlerinin tipleridir Değişkenler aldıkları değerlerin ara, oran, sıra veya nitelik değerleri olmasına bağlı olarak sınıflara ayrılır Kullanılacak istatistik yöntemi ve yaklaşımlar, pek çok uygulayıcının bilinci dışında, değişken tiplerine göre farklılıklar gösterir

22Genetik çözümleme
Genetik çalışmalarda veriye erişme, veri analizi ve doğru, güvenilir, geçerli sonuç çıkarım bilgisine ulaşma istatistik kuram ve yöntemlerine dayalı olarak gelişim göstermektedir (Elston, Olson ve Palmer (2002), Klug ve Cummings (2003)) Tam bir liste halinde olmamakla birlikte, genetik çözümleme konuları ile istatistik yöntemler ilintisi aşağıda gösterilmiştir:

Genetik çözümleme


İstatistik Yöntem




Bağlantı, Seçim, Mutasyon ve Seçim Dengesi, Hardy-Weinberg Eşitliği



Kombinatorik, Olasılık Dağılımı Kestirimi, Uyum İyiliği Testleri




Gen Sayımı, Alel çokluğu, Ayrım çözümlemesi, Skorlama


Sayma Teknikleri, En çok Olabilirlik (ML), LR ve EM Kestirim Yöntemleri, Bayesci çözümleme, Odds Oranı




Genotip çoklukları, Durum-Kontrol İlişkiTestleri, Geçis/Eşitsizlik Testleri


Hipotez Testleri, LR, Sınıflandırılmış Veri Analizi, çok Boyutlu ve Değişkenli Olasılık Dağılım Modelleri, Lojistik Regresyon




Akrabalık ve Hüviyet Katsayıları Genotip Tahminleri, Nicelik özellikleri, Risk Oranları Bağlantı çözümlemesi


Rasgele Cisimler ve Haritalar Varyans-Kovaryans çözümlemesi




Düzenleme (Array) ve Faktörleme, Polijenik Modelleme, QTLHaritalama


ML, çok Değişkenli Analiz Faktör Analizi




Hastalık ve Marker Loci Haritalaması,
İlişki çözümlemesi


Grafik Kuramı, MCMC, Markov Süreçleri, Hastings-Metropolis Yöntemi,Ardışık Olasılık Oran Testleri




Moleküler Filojeni, Radyasyon Hibrid Haritalama


Stokastik Süreç Modelleri, ML, Bayesci Kestirim




Rekombinasyon Modellemesi, Chiasma Sıra (Sequence) çözümlemesi


Yenileme Süreçleri, Poisson Süreçleri, Dinamik Programlama Paralel Süreçleme, Yayılma ve Dallanma Süreçleri




3HLA Sistemi

İnsanda beyaz kan hücrelerindeki antijenik sistemlerin pek çok türünün saptanmasıyla İnsan Lökosit Antijen (HLA) sistemi geliştirilmiştir HLA ve hastalıklar arasındaki ilişkilerin anlaşılması için genetik seçim, göç ve bağlantı ile insan evrimi etkileşimi arasındaki bağıntı HLA verileri kullanılarak saptanmaya çalışılmıştır (Thomson (1981), Cavalli-Sforza, Menozzi ve Piazza (1994))

Aile ve somatik hücre hibrid incelemeleri bileşiminde HLA sistemi insanda kromozom 6'nın kısa kolu üzerinde haritalanmıştır HLA bölgesinde bulunan antijenler 3 loci'de çoklu aleller ile kontrol edilmektedir Bu aleller HLA-A, HLA-B, HLA-C olaraktanımlanmıştır Diğer bir locus HLA-D olup bunun karışık limfosit kültürü (MLC) tepkisini kontrol ettiği saptanmıştır (Thomson, 1981) Bağışıklıkla ilişkili DR antijeni de HLA bölgesinde yer almaktadır HLA sisteminin incelenmesi, doku transplantasyonlarında verici ve alıcıların antijenlerinin uyum saptaması için büyük önem taşımaktadır

HLA ve hastalıklar arasındaki ilişkinin ölçümünde göreli risk ve delta istatistikleri kullanılmaktadır Ayrıca bağlantı (linkage) incelemeleri hastalıkların haplotip ilişkilerini tespit etmek için uygulanmaktadır (Zachary (1995), Thomson (1981))

Hastalıklar ve HLA ilintisine ilişkin çalışmalar populasyon ve aile çalışmaları olmak üzere iki yaklaşım içinde yapılmaktadır Aile çalışmaları, HLA çok polimorfik bir sistem olduğundan, ancak ailesel toplulaşma olan durumlarda bilgi içeriği yüksek sonuçlar vermektedir Populasyon çalışmalarındaHLA fenotipleri birbiriyle bağlantısız kontrol bireyleri üzerinde gözlenerek kullanılmaktadır Her iki durumda da istatistiki anlamda populasyon heterojenliği, kontrol yeterliliği, bağlantı eşitsizliği gibi unsurlara özel önem verilmesi gerekmektedir


Yararlanılan Kaynaklar

Cavalli-Sforza, LL, P Menozzi, APiazza (1994) The History and Geography of Human Genes, Princeton University Press

Elston, R, J Olson, L Palmer (2002) Biostatistical Genetics and Genetic Epidemiology Wiley

Klug, WS, MR Cummings (2003) Genetics; A Molecular Perspective Prentice Hall, Pearson Education Inc

Silvey, SD (1975) Statistical Inference Halsted Press

Steel, RGD, JHTorrie (1985) Principles and Procedures of Statistics; A Biometrical Approach Mc Graw Hill

Thomson, G(1981) A review of theoretical aspects of HLA and disease association Theoretical Population Biology, 20, 168-208

Zachary, AA (1995) Statistical analysis of genetic data, ASHI Quarterly, 4-7
> Bu Kategorideki Tüm Yazılar