İşitme Kaybı

İşitme Kaybı YardDoçDrMustafa Tekin


Genel olarak işitme kaybının sıklığı 1000 canlı doğumda bir olarak saptanmıştır Bu rakamın yaklaşık yarısı genetik nedenlere ve diğer yarısı çevresel nedenlere bağlıdır [1] Temelinde kolayca saptanabilecek genetik nedenler olmayan olgular için erken doğum, farmakolojik ototoksisite, doğum öncesi geçirilmiş kızamıkçık veya sitomegalovirus gibi infeksiyonlar veya doğum sonrası sepsis ya da menenjit geçirilmesi neden olarak sayılabilir [2]


Genetik temeli kesin olarak belirlenmiş olgular sendromik ve sendromik olmayan olarak ikiye ayrılır İşitme kaybına başka hiçbir patolojik organ veya laboratuar bulgusunun eşlik etmediği durumda sendromik olmayan işitme kaybı söz konusudur Genetik nedenli işitme kayıplarının yaklaşık %70' i bu gruba girmektedir Geriye kalan %30'luk grupta işitme kaybı dışında bulgular olmakta ve bu bulgular toplu olarak değerlendirildiğinde bir sendrom tanısı konabilmektedir [1] Bugüne değin bulguları arasında işitme kaybı olan yüzlerce sendrom tanımlanmıştır [3] Bunların büyük kısmı klasik Mendel tipi kalıtım biçimlerine uymakta bir kısmı ise mitokondrial kalıtım göstermektedir Sendromik olmayan grupta da benzer biçimde Mendel tipi kalıtım biçimlerinden birisine veya mitokondrial kalıtıma uyan geçiş biçimleri tanımlanmıştır Otozomal resesif kalıtım sendromik olmayan grupta yaklaşık %80 görülmektedir Otozomal dominant ve X'e bağlı kalıtım biçimleri sırayla %15-20 ve %1-2 olguda saptanır Mitokondrial kalıtımın sendromik olmayan işitme kaybı içindeki yeri etnik gruplarda göre değişmekle birlikte %1 ile 20 arasındadır [1]


SENDROMİK İŞİTME KAYBI

Sendromik işitme kaybının sık görülen örnekleri Tablo 1'de görülmektedir Aşağıdaki bölümde bu sendromlar kısaca özetlenecektir


PENDRED SENDROMU: Pendred sendromunun en belirgin klinik bulgusu doğuştan işitme kaybına eşlik eden guatrdır Ancak bütün olgularda guatr bulunmayabilir Hastaların yaklaşık yarısında hipotiroidi de saptanır [4] Guatr olsun veya olmasın hastaların çoğunda radyolojik görüntüleme yöntemleriyle saptanabilecek Mondini malformasyonu veya genişlemiş vestibüler kanallar gibi iç kulak anomalileri eşlik eder [5] İçindeki mutasyonlar Pendred sendromuna neden olan "PDS" geni 7 kromozomun uzun kolunda (7q31) bulunmaktadır Bu genin ürettiği proteine "pendrin" ismi verilmiştir Bu proteinin fonksiyonu geçtiğimiz günlerde iyon/klor taşıyıcılığı olarak belirlenmiştir [6]


USHER SENDROMU: Sensorinöral işitme kaybı ile birlikte retinitis pigmentosa bulunması Usher sendromunun bulgusudur Klinik olarak 3 tipi vardır: Tip 1'de ileri derecede doğuştan işitme kaybına vestibüler fonksiyon bozukluğuna bağlı denge bozuklukları eşlik eder Tip 2'de vestibüler fonksiyon bozukluğu yoktur ve sağırlığın şiddeti daha azdır Tip 3'te ise sağırlık ilerleyicidir, vestibüler fonksiyon bozukluğu eşlik edebilir veya etmeyebilir [7] Usher sendromu genetik olarak da heterojendir Bugüne değin değişik ailelerde 10 farklı gen bölgesi saptanmıştır Bu lokalizasyonlarda altı farklı gendeki mutasyonlar ortaya çıkarılmıştır: MYO7A (USH1B) [8], USH1C [9,10], USH1D [11,12], USH1F [13,14], USH2A [8] ve USH3 [15]


BRANKİOOTORENAL SENDROM (BOR): Bu otozomal dominat sendrom brankial yarık ve fistüller, basit ve belirgin dış kulaklar, iç kulakta Mondini malformasyonu ve basit üriner sistem malformasyonundan renal ageneze kadar değişen üriner sistem patolojileri ile karakterizedir [16] Semdromun geni 8q13 kromozomal bölgesinde bulunan EYA1 (drozofila `eyeless')'dir Bugüne kadar yapılan çalışmalarda yaklaşık % 30 hastada bu gende mutasyonlar bildirilmiştir [1] Bu gene bağlantı göstermeyen bir grup ailede ikinci bir gen bölgesine bağlantı saptanmıştır [17]


WAARDENBURG SENDROMU: Bu otozomal dominant geçişli sendrom yüksek penetrans göstermesine rağmen aynı aile içinde bile klinik bulgular değişik olabilmektedir Klinik olarak dört tipi vardır Tip 1'de sağırlık, iki iç kantal arasındaki mesafenin artması ( distopia kantorum), saçlar, gözler ve deride pigmentasyon değişiklikleri ile birliktedir Tip 2'de distopia kantorum dışındaki bulgular aynıdır Tip 3'te Tip 1 bulgularına ek olarak ekstremitede kontraktürleri vardır Tip 4'te ise Tip 1 bulgularına ek olarak Hirschprung hastalığı vardır Bu tiplerin genleri ile ilgili bilgiler Tablo 2 `de görülmektedir [18]

TREACHER-COLLINS SENDROMU: Hastaların yaklaşık yarısında otozomal dominant kalıtıma uyan aile öyküsü varken yarısı sporadiktir Yüzde simetrik olarak zigomatik kemiklerin az gelişmesi, palpebral fissürlerin aşağı çekikliği, mikrognati, kulakların ileri derecede küçük olmasından belirgin olmasına kadar değişen kulak anomalileri vardır Bu sendrom, 5q32-33 kromozomal bölgesinde bulunan TCOF1 genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşmaktadır Bugüne kadar taranan hastaların yaklaşık %60'ında bu gende mutasyonlar saptanmıştır Genin görevi nükleolus ve sitoplazma arasında molekül taşınmasında aracılıktır [1]


UZUN QT SENDROMU: Bu sendrom EKG'de QT mesafesinin uzaması, senkop, ani ölüm gibi klinik bulgulara yol açmakta ve sağırlıkla birlikte görüldüğünde Jervell ve Lange- Nielsen sendromu olarak adlandırılmaktadır Bu otozomal resesif geçişli sendroma kalpte ve iç kulakta görev alan potasyum kanallarını kodlayan iki gendeki mutasyonlar neden olmaktadır ( KVLQT1-11p155; KCNE1-21q221 ) Aynı genlerdeki dominant dominant kalıtılan mutasyonlar sağırlığa eşlik etmeyen uzun QT sendromuna neden olmaktadır ( Romano-Ward Sendromu ) [19]


SENDROMİK OLMAYAN SAĞIRLIK

İşitme kaybına başka hiçbir klinik ya da laboratuvar bulgusu eşlik etmiyorsa bu durum sendromik olmayan sağırlık olarak adlandırılır Bugüne değin Mendel tipi kalıtım biçimlerinden birine veya mitokondriyal kalıtıma uyan 50'den fazla gen bölgesi saptanmıştır Tablo 3'te bu bölgeler özetlenmektedir [20]


Sendromik olmayan sağırlık gen bölgeleri "DFN" olarak kısaltılır Bu üç harften sonra `A' geliyorsa bu otozomal dominant, `B' geliyorsa otozomal resesif kalıtımı gösterir X'e bağlı olanda ise `A' veya `B' gelmez Bugüne değin bulunmuş sendromik olmayan sağırlık genleri Tablo 4'te görülmektedir Tabloda da görüldüğü gibi aynı gendeki mutasyonlar hem dominant hem de resesif kalıtılan nonsendromik sağırlığa neden olabilir (örneğin MYO7A ve Cx26 genleri) Ayrıca bazı genlerdeki mutasyonlar hem sendromik hem de sendromik olmayan sağırlık nedeni olabilir (MYO7A: Usher sendromu; PDS: Pendred sendromu)


Sendromik olmayan sağırlık nedeni olan genler içinde en önemli yeri "connexin 26 (GJB2)-Cx26" tutmaktadır Akdeniz çevresi, Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika kökenli otozomal resesif doğuştan sağırlık olgularının yaklaşık yarısı Cx 26 genindeki bir mutasyona bağlı olarak ortaya çıkmaktadır [21-23] 13q1112 kromozomal bölgesinde bulunan Cx26 bir "gap junction" proteinidir Bugüne kadar bu gen içinde 40'tan fazla mutasyon bildirilmesine rağmen yalnızca bir mutasyon (35delG) bir çok ırkta yaklaşık % 60-70 oranında saptanmaktadır Bu mutasyonun taşıyıcılığı Avrupa kökenlilerde %2 ile 4 arasındadır [21] Sağlıklı Türk toplumunda ise bizim çalışmamızda yaklaşık %2 olarak bulunmuştur [24] Başka bir mutasyonun (167delT) Ashkenazi Yahudilerinde taşıyıcılık sıklığı %3-4'tür [25] Bu mutasyona sağlıklı Türk toplumundan alınan geniş bir örnek grubunda rastlanmamıştır [24] Cx26 genindeki bazı mutasyonlar otozomal dominant kalıtılan sendromik olmayan sağırlık nedeni de olabilir [26]


SAĞIRLIK VE MİTOKONDRİYAL MUTASYONLAR

Değişik mitokondriyal mutasyonlar sendromik sağırlık yapabilir Kearns-Sayre Sendromu, MELAS, MERRF, diabetes mellitus ve sağırlık (tRNA A3243G mutasyonu) bunlara örnek olarak verilebilir [27]


Başlıca iki mitokondriyal mutasyon aynı zamanda sendromik olmayan sağırlık da yapar: 12S rRNA:A1555G ve tRNA: A7445G Bu mutasyonlar aminoglikozit kullanımı ile ortaya çıkan işitme kaybına da neden olabilirler Bu tip işitme kaybı herhangi bir aminoglikozit kullanımı ile ortaya çıkabilir ve bazı ırklarda önemli bir sağlık sorunudur [28] Türkiye'de bu mutasyonların işitme kaybı olanlarda veya sağlıklılardaki sıklığı henüz belirlenmemiştir


Tablo 1: Sendromik işitme kaybı için örnekler Lokus sayıları bugüne kadar benzer klinik bulgulara sahip olduğu için aynı tanıyı alan değişik hastalarda genetik çalışmalarla saptanan gen bölgelerinin sayısını göstermektedir



CONNEXIN MUTATIONS

32 KAYNAK LİSTESİ

Kalatzis V, Petit C The fundamental and medical impacts of recent progress in research on hereditary hearing loss Hum Mol Genet 1998; 7: 1589-97


Willems PJ Genetic causes of hearing loss N Engl J Med 2000;342:1101-9


Online Mendelian Inheritance in Man http://ncbinlmnihgov/OMIM


Reardon W, Coffey R, Chowdhury T, Grossman A, Jan H, Britton K, Kendall-Taylor P, Trembath R Prevalence, age of onset, and natural history of thyroid disease in Pendred syndrome J Med Genet 1999; 36: 595-8


Reardon W, O Mahoney CF, Trembath R, Jan H, Phelps PD Enlarged vestibular aqueduct: a radiological marker of pendred syndrome, and mutation of the PDS gene QJM 2000; 93: 99-104


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10192399& amp;dopt=Abs tract"Scott DA, Wang R, Kreman TM, Sheffield VC, Karnishki LP The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein Nat Genet 1999 ; 21: 440-3


Smith RJH, Berlin CI, Hejtmancik JF, Keats BJB, Kimberling WJ, Lewis RA, Möller CG, Pelias MZ, Tranebjaerg L Clinical diagnosis of the Usher syndromes ** J Med Genet 1994; 50: 32-38


Keats BJB, Corey DP The Usher syndromes ** J Med Genet (Semin Med Genet) 1999; 89: 158-166


Bitner-Glindzicz M, Lindley KJ, Rutland P, Blaydon D, Smith VV, Milla PJ, Hussain K, Furth-Lavi J, Cosgrove KE, Shepherd RM, Barnes PD, O'Brien RE, Farndon PA, Sowden J, Liu XZ, Scanlan MJ, Malcolm S, Dunne MJ, Aynsley-Green A, Glaser BA recessive contiguous gene deletion causing infantile hyperinsulinism, enteropathy and deafness identifies the Usher type 1C gene Nat Genet 2000; 26: 56-60


Verpy E, Leibovici M, Zwaenepoel I, Liu XZ, Gal A, Salem N, Mansour A, Blanchard S, Kobayashi I, Keats BJ, Slim R, Petit C A defect in harmonin, a PDZ domain-containing protein expressed in the inner ear sensory hair cells, underlies Usher syndrome type 1C Nat Genet 2000; 26:51-55


Bork JM, Peters LM, Riazuddin S, Bernstein SL, Ahmed ZM, Ness SL, Polomeno R, Ramesh A, Schloss M, Srisailpathy CR, Wayne S, Bellman S, Desmukh D, Ahmed Z, Khan SN, Kaloustian VM, Li XC, Lalwani A, Riazuddin S, Bitner-Glindzicz M, Nance WE, Liu XZ, Wistow G, Smith RJ, Griffith AJ, Wilcox ER, Friedman TB, Morell RJ Usher syndrome 1D and nonsyndromic autosomal recessive deafness DFNB12 are caused by allelic mutations of the novel cadherin-like gene CDH23 ** J Hum Genet 2001; 68:26-37


Bolz H, von Brederlow B, Ramirez A, Bryda EC, Kutsche K, Nothwang HG, Seeliger M, del C-Salcedo Cabrera M, Vila MC, Molina OP, Gal A, Kubisch C Mutation of CDH23, encoding a new member of the cadherin gene family, causes Usher syndrome type 1D Nat Genet 2001; 27:108-112


Ahmed ZM, Riazuddin S, Bernstein SL, Ahmed Z, Khan S, Griffith AJ, Morell RJ, Friedman TB, Riazuddin S, Wilcox ER Mutations of the protocadherin gene PCDH15 cause Usher syndrome type 1F ** J Hum Genet 2001; 69:25-34


Alagramam KN, Yuan H, Kuehn MH, Murcia CL, Wayne S, Srisailpathy CR, Lowry RB, Knaus R, Van Laer L, Bernier FP, Schwartz S, Lee C, Morton CC, Mullins RF, Ramesh A, Van Camp G, Hagemen GS, Woychik RP, Smith RJ Mutations in the novel protocadherin PCDH15 cause Usher syndrome type 1F Hum Mol Genet 2001; 10:1709-18


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11524702& amp;dopt=Abs tract"Joensuu T, Hamalainen R, Yuan B, Johnson C, Tegelberg S, Gasparini P, Zelante L, Pirvola U, Pakarinen L, Lehesjoki AE, la Chapelle Ad, Sankila EM Mutations in a novel gene with transmembrane domains underlie usher syndrome type 3 ** J Hum Genet 2001; 69: 673-84


Kumar S, Deffenbacher K, Marres HA, Cremers CW, Kimberling WJGenomewide search and genetic localization of a second gene associated with autosomal dominant branchio-oto-renal syndrome: clinical and genetic implications ** J Hum Genet 2000; 66: 1715-1720


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9708623&a mp;dopt=Abst ract"Misra M, Nolph KD Renal failure and deafness: branchio-oto-renal syndrome ** J Kidney Dis 1998; 32: 334-7


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9279758&a mp;dopt=Abst ract"Read AP, Newton VE Waardenburg syndrome J Med Genet 1997; 34: 656-65


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9791861&a mp;dopt=Abst ract"Wang Q, Bowles NE, Towbin JA The molecular basis of long QT syndrome and prospects for therapy Mol Med Today 1998; 4:382-8


Hereditary hearing loss home page http://dnalab-wwwuiaacbe/dnalab/hhh


Gasparini P, Rabionet R, Barbujani G, Melchionda S, Petersen M, Brondum-Nielsen K, Metspalu A, Oitmaa E, Pisano M, Fortina P, Zelante L, Estivill X High carrier frequency of the 35delG deafness mutation in European populations Genetic Analysis Consortium of GJB2 35delG Eur J Hum Genet 2000; 8: 19-23


Cohn ES, Kelley PM Clinical phenotype and mutations in connexin 26 (DFNB1/GJB2), the most common cause of childhood hearing loss ** J Med Genet 1999; 89: 130-6


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10376574& amp;dopt=Abs tract"Green GE, Scott DA, McDonald JM, Woodworth GG, Sheffield VC, Smith RJ Carrier rates in the midwestern United States for GJB2 mutations causing inherited deafness JAMA 1999; 281: 2211-6


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11409864& amp;dopt=Abs tract"Tekin M, Akar N, Cin S, Blanton SH, Xia XJ, Liu XZ, Nance WE, Pandya AConnexin 26 (GJB2) mutations in the Turkish population: implications for the origin and high frequency of the 35delG mutation in Caucasians Hum Genet 2001; 108: 385-9


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9819448&a mp;dopt=Abst ract"Morell RJ, Kim HJ, Hood LJ, Goforth L, Friderici K, Fisher R, Van Camp G, Berlin CI, Oddoux C, Ostrer H, Keats B, Friedman TB Mutations in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness N Engl J Med 1998; 339: 1500-5


"http://wwwncbinlmnihgov:80/entrez/queryfcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11298683& amp;dopt=Abs tract"Tekin M, Arnos KS, Xia XJ, Oelrich MK, Liu XZ, Nance WE, Pandya AW44C mutation in the connexin 26 gene associated with dominant non-syndromic deafness Clin Genet 2001; 59: 269-73


Pandya A, Xia XJ, Erdenetungalag R, Amendola M, Landa B, Radnaabazar J, Dangaasuren B, Van Tuyle G, Nance WE Heterogenous point mutations in the mitochondrial tRNA Ser(UCN) precursor coexisting with the A1555G mutation in deaf students from Mongolia ** J Hum Genet 1999; 65: 1803-6



Fischel-Ghodsian N Genetic factors in aminoglycoside toxicityAnn N Y Acad Sci 1999 ; 884: 99-109


Tekin M, Arnos K, Pandya A Recent advances in the genetics of deafness: guide for clinicians Lancet 2001,