Kan Hücrelerının Orıjın Ve Gelışımı

KAN HÜCRELERİNİN ORİJİN VE GELİŞİMİ

Fertilizasyondan sonra insan embriyosunun aşırı derecede büyümesi oksijen gereksinmesini arttırdığından ve vasküler ve hemopoietik sistemin embriyonik hayatın erken devrelerinde başladığı görülür Embriyonik hemotopoiesis daha çok deneysel hayvanlar üzerinde araştırılmış ve insan örneğine uygulanmıştır Hematopoiesisi fertilizasyondan sonraki embriyonik hayattan itibaren yaşam boyu incelersek 3 ayrı devrenin olduğu görülür:

1) Mezoblastik hematopoiezis (Yolk kesesi): Fertilizasyondan 2-3 hafta sonra koyu boyanan hücre kümelerine mezanşimada rastlanır Bu kümelere kan adaları adı verilir Bunlar vasküler ve hematopoietik sistemin ilk primitif hücreleridir Kan adacıklarının periferal hücreleri damar ağının primitif endotelyumu olarak gelişir Kan damarları duvarlarından köken alan daha merkezi hücreler lümen içinde serbest halde genişlerler Bu hücrelere HEMATOSİTOBLAST denir Bunlar koyu bazofilik boyanan ve hemoglobin içermeyen hücrelerdir Primitif eritroblastların hematositoblastlardan doğrudan geliştiği görülür Bu ilk kan hücreleri neslinin morfolojileri kendilerine özgüdür Bu hücreler çok geniş boyuttadır ve nükleuslarında tıkızlaşmış kaba kromatin örneği görünümü vardır ERNİCH bu görünümü pernisiyöz anemili hastalarda megaloblastlara benzetmiştir Bu erken çekirdekli hücrelerde benzidin boyası ile hemoglobin olduğu gösterilebilir Bu hemoglobinler Hemoglobin GOWER I, GOWER II ve hemoglobin PORTLAND gibi embriyonik kökenli protohemoglobinlerdir Yolk kesesi hematopoiesisin bu erken döneminde megakaryosit ve granüler lökositler görülebilir Gebeliğin yaklaşık 8 haftasında kan adalarında gerileme başlar Bu çekirdekli kan hücreleri azalmaya başlar ve dolaşımdan gebeliğin 12-15 haftaları arasında kaybolur

2) Visseral Hematopoiezis :

Gebeliğin yaklaşık 9 haftasında hematopoiezis karaciğerde yerleşmiş olur Karaciğerin sinüzoidlerinde hematopoietik hücre olarak görülmeye başlar Süratle genişler Böylece embriyonik hayatın erken döneminde görülen intravasktüler hematopoiezis yerini ekatravasküler hematopoiezise bırakır Karaciğerde oluşan kan hücreleri morfolojik yönden erken devir hücrelerinden tamamen farklıdır Bunlar daha küçüktür Bu çekirdek sayısı normoblastik eritrositler prekürsörlerindekine benzer Gebeliğin 12-16 haftalarından itibaren artık embriyonik hemoglobinlerin yapımı durur Başlıca hemoglobin örneği hemoglobin F dir Ayrıca küçük miktarlarda erişkin hemoglobin yapımıda başlar Dolaşımda granülositler ve trombositler de görülmekle beraber karaciğerdeki hematopoiesis başlıca eritropoiesis görünümündedir Bu dönemde ayrıca timus, lenf nodları ve böbreklerde de bir miktar hematopoiesis görülür Dalakta görülen çekirdekli eritrositler olasılıkla bu organdaki yapım ve yıkımla ilgilidir Visseral hematopoiesis gebeliğin 5-6 ayları arasında zirveye ulaşır ve sonra gerilemeye başlar Doğumda visserelarda çok az sayıda çekirdekli eritrosite rastlanır Bununla beraber çok sayıdaki fetal hastalıklar ve enfeksiyonlar bu ekstramedullar hematopoiezisin devamına neden olabilir

3) Medullar Hematopoiezis :

Hematopoiezisin bu sonuncu devresi gebeliğin yaklaşık 4 ayında başlar Medullar saha, kıkırdaksı uzun kemiklerin içinde rearbsorbsiyon proçesi ile oluşur Başlangıçta ilik sahası içinde hücrelenme seyrek ve başlıca lökopoietiktir Bununla beraber eritropoietik doku süratle gelişme gösterir Gebeliğin 30 haftasında ilik bütün hücre dizilerini içine alacak şekilde tam sellülarite gösterir ve kemik iliği kanın şekilli elemanlarının başlıca kaynağı haline gelir

Gebeliğin 32 haftasından doğuma kadar kemik iliği aktif hemopoietik doku ile doludur Fetal iskeletin başlıca kıkırdaktan oluşması ve uzun kemiklerin kısa olması nedeni ile fetus ve yenidoğandaki kemik iliği sahası, büyük çocuk ve erişkinlere orantılı olarak daha küçüktür Kemik iliği volümünün total hemopoietik hücre volümü ile orantılı olması nedeni ile fetus ve yenidoğanda hemopoietik hücre çıkışı bariz şekilde artmıştır Fetus visseral hematopoiezisi gereksinmeye göre reaktive etme veya devam ettirme yeteneğindedir

Hemopoietik Hücrelerin Orijin ve Farklılaşmaları:

Irradie fareler üzerinde yapılan çalışmalar bütün kan hücrelerinin tek bir multipotansiyel hücreden oluştuğu yolundadır Bir farede yaklaşık 1000 ilik hücresinden l tanesinin stem cell veya CFU (Colony Forming Unit) olduğu sanılmaktadır Stem cell in hümoral ve mikro çevresel faktörlerle isteğe uygun yönde potansiyel gösterdiği sanılmaktadırHematopoietik hücrelerle lenfositik hücre dizilerinin arasındaki ilişki henüz araştırma safhasındadır Belki bu iki dizi tek bir genel prekürsörden çıkarlanabilirKronik myelositik lösemilerde bazı vakalarda blastik krizlerde görülen hücreler histolojik olarak lenfoblasta benzer ve lenfoblastlar için spesifik olan enzim terminal dezoksinükleotid transferazı yüksek miktarlarda içerdiği görülmüştür

Her kan hücresi hemeostatik şartlarda sabit kalan bir stem cell kompartımanında farklılaşarak kompartımanı terk eden her hücre için kompartıman içinde çoğalma ile bir hücre ilave olur Osgood böyle bir kompartımanın devamlılığını bölünme ile husule gelen hücrelerden birinin diferansiyasyonu olarak ile sürmektedir Diğer bir görüşe göre ise her hücre diferansiyasyona giderken diğer bir hücre kompartımanın devamını sağlamak için bölünmektedir

Bugünkü görüşe göre bütün kan hücrelerinin en erken hücresi bir totipotent hemapoietik stem cell’dir (THSC) THSC den meydana gelen farklılaşmış hücreler ondan farklılaşma potansiyeli daha az hücrelerdir Bu hücrelerden bir dizisi lenfoid sistemi meydana getirirken diğeri myeloid sistemi meydana getiren püliripotent myeloid stem cell (PMSC) dir PMSC figür I de görüldüğü gibi dört ayrı hücre farklılaşma dizisini doğururBunlar :

1) Nötrofilik, monositik, 2) Eosinofilik, 3) Eritrositik , 4) Megakaryositik, muhtemelen, 5) dizi bazofilileri, 6) dizi ise mast hücrelerini meydana getirir Bu hücre farklılaşmalarında her basamaktaki hücre potansiyel olarak bir evvelkinden daha sınırlıdır PMSC ile morfolojik olarak tanımlanabilen prekürsörler arasında muhtemelen birden fazla hücre tipi bulunduğu sanılmaktadır Nötrofil-monosit dizisinde en az üç tip; 1) Diffüzyon odacığında büyüyen hücre (CFUD) 2) Semisolid vasatta koloni yapan hücre (CFUMN) ve 3) semisolid vasatta küme yapan eritroid hücrelerdir

Normal Eritrosit Olgunlaşması :

Normal olgunlaşmada sitoplazma ve çekirdeğin olgunlaşması eş zamanlı ve eş tempodadır Normal eritrositin gelişiminin devreleri morfolojik yönden ve boyanma özellikleri yönünden farklı olup ışık mikroskobunda aşağıdaki şekildedir

PRONORMOBLAST (Proeritroblast ) : Pronormoblastın çapı 14-19 mikrondur, sitoplazma dar bir halka şeklinde ve koyu bazofiliktir Sadece nükleusun dışında küçük bir soluk saha vardır Çekirdek açık morumsu, veziküler ve granüler görünümdedir Çok az kromatinde tıkızlaşma vardırBir veya daha çok nükleolus bulunur

BAZOFİLİK NORMOBLAST (Erken normoblast veya eritroblast): Bazofilik normoblast çapı 12-17 mikrondur Bazen kromatin dizilişi çekirdeğe araba tekerleği görünümü verir Nükleolus kaybolmuştur

POLİKROMATOFİLİK NORMOBLAST (ara normoblast, geç eritroblast): Çapı 15-12 mikron olup stoplazma daha az bazofilik olup az miktarda hemoglobin oluşumu nedeni ile alacalı görünümdedir Çekirdek büzülmüş, kromatin tıkız, mavimsi-siyah renktedir

ORTOKROMİK NORMOBLAST (geç normoblast) : Çapı 8-12 mikron olup stoplazma tamamen hemoglobinle doludur Geç şekilleri kırmızı veya eozinofilik olabilirNükleus içinde kromatin yoğun, koyu renkte homojen vasıfta piknotik denilebilecek bir kitleye dönüşür

RETİKÜLOSİT : Normal eritrositten biraz daha büyük olup çekirdek dışa atılmıştırRetikülum değişik miktar ve düzenlemede olup Brillant-Cresly Blue veya yeni metilen mavisi ile koyu maviye boyanırRetikulum ribozomal RNA nin çökmüş materyalinden oluşur Hızlı eritrosit yapımı sırasında oluşan retikülositler normal durumda oluşan retikülositten farklıdırBunlar dolaşıma katılabilmek için gerekli zamandan önce dolaşıma katılmış retikülositler olup, stres veya şift retikülositi olarak adlandırılırDaha büyüktür ve daha bazafiliktir Daha fazla retikülum ve ATP içerir, fakat yoğunluğu normal retikülositten daha düşüktür Yaklaşık stres retikülositlerinin %25’i 10 gün içinde tahrip olur

NORMAL ERİTROSİT : Eritrosit, eritropoiesin olgun, son safhasını belirler Yuvarlak, yassı, bikonkav, 7-85 mikron çaplı, çekirdeksiz ve disk şeklindedir Ortalama kalınlığı 164-214 mikron arasında, ortalama hacmi 80 u3, yüzeyi 40 mikron2 dir

NORMAL LÖKOSİT OLGUNLAŞMASI :

Lökositler başlıca (seri) 3 grupta toplanır :

1 Granülositik veya myeloid seri

2 Lenfositler

3 Monositler

Beyaz kürelerin her biri diğerinden yapı ve fonksiyon yönünden farklıdır Lökosit gelişimini bir doğrultuda incelersek : Myeloblatslardan myelosit ve granülositler, lenfoblasttan lenfositler, monoblastlardan da monositler gelişir Spesifik blast hücresinin primitif prekürsörünün bir plüripotansiyel hücre olduğu düşünülmektedir Çünkü lökosit ve eritrositlerin ana hücrelerinin benzer yapısal ve boyanma özellikleri ile olgunlaşmada benzer gelişim göstermeleri dikkati çeker Lökositlerin ana hücrelerine normalde periferde rastlanmaz Ancak lösemili hastaların kan kemik iliğinde ön plana geçer

MYELOİD SERİ : Myeloid olgunlaşma koyu maviden olgunlaşmaya paralel olarak rengi değişen stoplazmik granüllerin oluşumu ile karakterizedir Olgunlaşmaya paralel olarak çekirdek gittikçe küçülür ve lobüle olur

1 MYELOBLAST : Çapı 15-20 mikrondur Stoplazmada granül yoktur Nükleus ince kromatin örneği gösterir Düzgün ince çekirdek membranı görülür İki veya daha çok nükleolüs görülür Stoplazma lenfoblastınkinden daha geniştir

2 PROMYELOSİT : Myeloblastla aynı boyda veya daha geniştir Sitoplazma koyu bazofiliktir Erken formlarında 10 dan az granül vardır Granüller çekirdek üstünde de görülür ve koyu mavidir Granüller peroksidaz pozitiftir Çekirdek yuvarlak, kromatin biraz tıkızlaşmış, çekirdekçik sayısı az ve keskin hudutludur (myeloblasttaki gibi)

3 MYELOSİT : Promyelositle aynı çapta veya biraz küçüktür Stoplazma kırmızımsı mor boyanır Koyu granüller ihtiva eder Myelosit olgunlaştıkça bu granüller nötrofilik, eosinofilik karakter kazanır Çekirdek yuvarlakça ve bir taraftan düzleşmiştir Kromatin kaba görünümdedir ve nükleus farkedilmez haldedir

4 ****MYELOSİT : Myelositten daha küçüktür Sitoplazma daha az bazofiliktir Granüller küçük ve açıkça bağlı olduğu serinin özelliğini gösterir Ameboid hareketler görülür Çekirdek çukurlaşmış veya böbrek şeklindedir Kromatin tıkızdır (olgun hücreden daha az) Çekirdek membranı keskin, nükleolüs yoktur

5 BAND VEYA NON-SEGMENTE FORMLAR :

****myeloblasttan biraz daha küçüktür Granüller küçük, nötrofil seride pembe-mavi, eosinofilikte kırmızı-portakal ve bazofilikte de koyu mavi mordur Çekirdek at nalı şeklindedir

6 SEGMENTE FORMLAR :

Nötrofiller : Polimorfonükleer nötrofil 9-12 mikron çapında, stoplazması pembe renkte ve granülleri pembe veya mavi menekşe boyanır Çekirdek koyu mor, tıkızlaşmış kromatin iplikleri gösterir Çekirdek 2-5 loblu olup, Loblar kromatin flamanları ile bağlıdır Kadınlarda loblardan birine ince bir kromatin iplikciği ile bağlı tek bir 15 mikron çapında oluşum görülür, buna drum-stick (davul tokmağı) denir Ayrıca bu oluşum erkeklerde Klinefelter sendromunda vardır (XXY) Özel boyalarla kadınların %80 ve 90’ında somatik hücrelerde çekirdek membranına yapışık bir oluşum görülür ki buna Barr cisimciği denir ve **** kromatini olarak bilinmektedir

Eosinofiller : Nötrofilden biraz daha büyükçedir Stoplazmada eosin boyasını alan büyük, yuvarlak portakal rengi granüller vardır Çekirdeği örter Granüller peroksidaz negatiftir Stoplazma pembe veya leylaktır Çekirdek yuvarlak veya böbrek şeklindedir Hücre heparin ve histamin içerirBunlar anafilaktik veya lipemi temizleme reaksiyonları sırasında salınırlar

Monositik seri : Monoblastı myeloblasttan ayırt etmek zordur Çapı 12-18 mikrondur Hücre hareketsiz pseudopota benzer çıkıntılar gösterir Stoplazma koyu bazofilik ve grimsi mavi sahalar vardır Stoplazmada vakuoller vardır, fakat granül yoktur Çekirdek büyük yuvarlak veya böbrek şeklindedir Kromatin ince ve gevşektir Olgun monositten daha açık renkte boyanır Bazen çekirdekçik olabilir Peroksidaz pozitiftir Çekirdek eksantirik, gevşek yapıdadır Kromatin dağınıktır Çekirdek şekli katlanmış görünümde gayri muntazamdır Bu hücre hareketli ve yavaş ameboid hareketlidir

Lenfoid seri:

Lenfoblast : 8-20 mikron çapındadır Stoplazma az ve dardır Açık mavi veya koyu bazofiliktir Peroksidaz negatiftir Çekirdek büyük, yuvarlak veya ovaldir Granüler kromatin kırmızı-mora boyanır Bazen çekirdek yarıklıdır Çekirdek membranı bariz, 1-2 mikron çapında, stoplazma koyu bazofilik ve granülsüzdür Kromatin iplikleri arasında açık sahalar vardır ve nükleolüs siliktir

Geniş lenfositler: 18-15 mikron çapında, stoplazma geniştir Açık mavi boyanır, sıklıkla azürofilik granüller içerir Vakuoller görülebilir, perinükleer açıklık tipiktir Çekirdek yuvarlak, kenarlarda yoğunlaşma görülür Kromatin küçük lenfositlerdekinden daha az tıkızdır

Küçük Lenfositler : 10 mikron çapında, dar açık mavi sitoplazmalıdır Çekirdek yuvarlak, kromatin tıkızdır Koyu mavi boyanır Sitoplazma vardır Çekirdekçik görülmez Mobildir, gidişi tipiktir, el ayası biçiminde veya ameboid olabilir

Plasma hücreleri: 15-25 mikron çapında oval, yuvarlak veya uzamış şeklindedir Stoplazma koyu maviye boyanır Çekirdek küçük, eksantiriktir ve kromatin dağılımı araba tekeri gibidir Çekirdek etrafında açık bir saha görülür Sitoplazmada seyrek azür granüller veya asidofilik boyanan ve mukoprotein ve gamma globulin ihtiva eden yuvarlak oluşumlar görülür (Russel's cisimciği) Olgun plazmosit lenfositten menşe alır (plazmoblast)

Megakaryositler : Erken şekilleri megakaryoblast ve promagakaryosittir Sitoplazma koyu maviye boyanır Granül yoktur Çekirdek lobule değildir Olgun megakaryositte sitoplazma geniş, bozafiliktir Azürofilik granüller içerir Olgun trombositler periferinde görülür Çekirdek çok loblu hevenk gibidir Çekirdek lob sayısı her mitozda iki misli artar