Populasyon Genetiği..

Populasyon genetiği; genlerin populasyondaki dağılımı, gen ve genotip frekanslarının nasıl korunduğu ve değiştiğini konu alan çalışmalardır Populayon genetiği genetik hastalıkların ailede ve toplumdaki dağılımını birlikte belirleyen mutasyon ve reprodüksiyon gibi genetik faktörler, seleksiyon ve migrasyon gibi çevresel ve sosyal faktörlerle ilgilenir
İnsan kromozmları ve lokusları türler içinde özdeş olmakla birlikte populasyon grupları arasında birçok lokusta allelerin yapısı ve frekansı oldukça değişkendir Bazı varyantlar grubun tüm üyelerinde mevcut olmasalar da tek bir grubun üyeleri ile sınırlıdırlar Genellikle, varyant alleller frekansları farklı populasyonlarda farklı olsa da çeşitli populasyon örneklerinde bulunabilmektedir
Güncel antropolojik çalışmalar insan atalarının yaklaşık 15 milyon yıl önce Afrika’da ortaya çıktığını ve daha sonra birbirini izleyen ve genişleyen göç dalgaları ile dünyanın diğer kısımlarına yayıldığını ileri sürmektedir Değişik yerlere sıçramış küçük insan yerleşimleri birbirinden coğrafik ve genetik olarak izole olduğundan kendi karakteristik gen frekansları olan ‘etnik gruplar’ ı oluştururlar Çevresel şartlara cevap olarak tercih edilmiş mutasyonların seçilmesi veya spesifik nötral ve hatta zaralı mutasyonlarınhayatta kalma şansı ve gruplar arasındaki üretkenlik, izolasyonun derecesi birlikte populasyon grupları arasındaki genetik farklılığın oluşmasına imkan vermiştir Genellikle populasyon grupları arasında hem hastalıklara yol açan hem de belli kan grupları, protein ve DNA polimorfizmleri gibi seçici nötral gnetik belirleyici olduğunu düşündüğümüz allellerin frekansları arasında büyük farklar mevcuttur Genetik hastalıklara yol açan alleller spesifik populasyon gruplarında hastalık riskini belirlemede çok önemli olmakla birlikte, seçici nötral genetik belirleyiciler de son zamanlarda insan evriminin belirleyicisi olarak önemlidir

HARDY-WEINBERG KANUNU: Homozigot ve heterozigotlarda allellerin nasıl dağıtıldığını önceden bilmediğimiz için allel frekanslarından genotip frekanslarını çıkarmak onları saymak gibi basit bir işlem değildir Bununla birlikte eğer populasyon belli varsayımları yerine getiriyor ise allel frekanslarından genotip frekanslarını hesaplamak için Hardy-Weinberg kanunu olarak bilinen basit matematiksel ilişkilendirme söz konusudur İngiliz matematikçi Geoffrey Hardy ve Alman fizikçi Wilhelm Weinberg’in 1908 yılında birbirinden bağımsız olarak formuleettikleri bu kanun populasyon genetiğinin temel taşıdır
Gen havuzunda A allellinin frekansının p ve a allelinin frekansının q olduğunu ve allellerin genotiplerde rastgele bir araya geldiğini yani bu lokustaki genotip dikkate alındığında populasyondaki çiftleşmelerin tamamen rastgele olduğunu varsayalım İki allelin çift oluşturup AA genotipini verme şansı p2’dir, iki a allelinin bir araya gelip aa genotipini oluşturma şansı q2’dir ve bir A, bir a çiftinin bir araya gelme şansı 2pq’dur (burada 2, A allelinin anneden ve a allelinin babadan veya tam tersi olacak şekilde aklıtılabileceğinden gelmektedir) Hardy-Weinberg kanununun birinci önemli özelliği üç genotipin AA,Aa ve aa’nın frekanslarının (p+q)2’nin binomial açılımı olmasıdır
Hardy- Weinberg kanununun ikinci ve çok önemli katkısı da genotiplerin oranının bir jenerasyondan diğerine değişmeden kalacağıdır şöyle ki; populasyonun genotip frekansları eğer p ve q’nun allel frekansları sabit kalırsa, populasyonun genotipfrekansları da sabit, dengede kalır Daha da spesfik olarak, populasyonda rastgele çiftleşme varken, genotler AA, Aa ve aa p2:2pq:q2 oranlarında mevcut iken bir sonraki jenerasyonda da aynı relatif oranda p2:2pq:q2 olarak kalır Şunu belirtmek gerekir ki, Hardy-Weinberg eşitliği p ve q için herhangi bir değer vermez; ancak populasyonda mevcut olan allel frekansı her ne ise p2:2pq:q2 genotip frekansında da ortaya çıkar ve bu allel frekansları değişmediği zaman relatif genotip frekansları da değişmez

Hardy-Weimberg eşitliğini bozan faktörler:

Hastalık allellerini ve insan populasyonlarını konu alan tıbbi genetiğin gerçek dünyasında bu varsayımlar genellikle gerçekleşmez ve populasyondaki genotipler Hardy-Weinberg eşitliğinde olmaz Varsayılan rastgele çiftleşmelerin bozulması allel frekanslarına dayalı hastalık frekanslarından büyük sapmalara neden olur Diğer taraftan mutasyonlara bağlı allel frekanslarındaki değişiklikler, seleksiyon veya göç Hardy-Weinberg eşitliğinden daha minör ve az görülen sapmalara neden olur
Rastgele çiftleşmede istisnalar: Rastgele çiftleşmede prensip belli bir lokus için belli gnotipteki bir bireyin tamamen rastgele olasılıkla diğer genotipte bir bireyle çiftleşmesidir ve oranları populasyondaki farklı genotiplerin relatif frekansları ile tanımlanır Bununla birlikte basit bir gözlem bazısı genetik olarak önemli, diğerleri muhtemelen genetik olarak nötral olan faktörlerin bireyin eş seçimine katıldığını göstermektedir Bu faktörler: tabakalaşma, rastgele olmayan eşleşmeler ve akraba evlilikleridir
Tabakalaşma: Tabakalı bir populasyon modern evolusyon boyunca büyük bir kısmı genetik olarak farklılığını koruyan çok sayıda alt gruplar içerir US populasyonu çok sayıda yerli Amerikan, Asyalılar ve Hispanikler de dahil olmak üzere diğer alt gruplara ayrıldığı gibi beyazlar ve Afrika Amerikalıları olmak üzerer iki majör alt populasyona tabakalaşır Benzer şekilde, gen frekansları Avrupa ve Asya ülkeleri arasında da önemli bir biçimde değişir
Diğerleri ile karşılaştırıldğı zaman tabakalaşmanın otozomal dominant hastalıkların frekanslarına etkisi yoktur ve X’e bağlı hastalıklarda da mutant allel için homozigot dişilerin sayısında ufak bir artış olduğundan etkisi çok azdır Alt gruplar muhtemelen birçok otozomal resesif hastalık genleri için farklı frekansa sahip olduklarından onların karakteristik hastalıkları da farklı olacaktır Her alt grup türünün tümüne göre daha yaygın ve daha az görülen kendine özgü hastalık profili vardır
Tabakalaşma belli hastalık allellerininfrekansını etkiler Biçok genetik bozukluk az sayıdaki atasal mutasyonların mutemelen belli ppulasyonlarda sık görülmesi ve tabakalaşmadan dolayı populasyonun tümüne yayılmaması nedeni ile farklı populasyonlarla karakterizedir Populasyona özgü mutant allellerin varlığı genetik hastalıkların orjinini anlamak için önemlidir ve aynı zamanda risk altındaki toplumlarda tanı imkanı sağlar Örneğin;b-talasemideki çalışmalar b-globin genindeki spesifik moleküler hataların belirlenmesine ve bunların populasyondaki dağılımlarının tanımlanmasına imkan vermiştir

Rastgele olmayan çiftleşmeler: Assortatif çiftleşme eşin bazı özel nitelikleri nedeni ile eş seçimi yapılmasıdır Assortatif çiftleşme genellikle pozitif yöndedir, yani insanlar kendilerine benzer eş seçme eğilimindedirler (anadili, zeka, boy, deri rengi, müzik yeteneği vb) Bireyin kendinden farklı özelliklerde bir eş seçmesi yani negatif assortatif çiftleşme yaygın değildir Çiftlerin paylaştığı bu karakteristik özellikler açılırsa bunlar da genetik olarak tanımlanır, dolayısıyla pozitif assortatif çiftleşmenin genetik etkisi heterozigot genotiplerin zararına homozigot genotiplerin artışı şeklindedir Assortatif çiftleşmenin klinik açıdan önemli bir yönü de doğuştan sağırlık, kölük veya çok kısa boy gibi benzer tıbbi problemli kişilerin eş olarak seçilmesi eğilimidir Böyle bir durumda Hardy-Weinberg eşitliğindeki beklentiler uygulanamaz çünkü eşin hastalık lokusundaki genotipi genel populasyon bulunan allel frekansı ile tanımlanamaz Bununla birlikte genetik heterojenite olmasına rağmen assortatif çiftleşme ile iki bireyin aynı lokusta mutasyon taşıma şansı ve bu nedenle bunların çocuklarının hasta olma riski rastgele çiftleşmeye göre daha yüksektir Bu şekildeki pozitif assortatif çiftleşmenin hastalık gen frekansına uzun vadede populasyona etkisi önemsiz olmakla birlikte bazı aileler kendini yüksek risk altında bulabilirler

Akraba evliliği: Akraba evliliği veya inbreeding tabakalaşma ve rastgele olmayan çiftleşme gibi otozomal resesif hastalıkların taşıyıcı frekansını arttırarak otozomal resesif hastalık frekansında artışa neden olur Akraba olan ebeveynlerin çocuklarında görülen resesif hastalıklar çok nadir görülen ve görülmeyen tiptedir Çünkü akraba evliliği yaygın olmayan allellerin homozigot hale gelmesine imkan verir

Sabit allel frekansında istisnalar: Hardy-Weinberg dengesini bozan, rastgele olmayan çiftleşmelerin tersine seleksiyon, mutasyon veya allel frekansındaki değişimler genellikle yavaş artışlardır ve Hardy-Weinberg dendesinden çok daha az sapmalara neden olurlar Mutasyıon ve migrasyonun her ikisi de taşıyıcı frekansının çok altında meydana gelir ve bu nedenle bunların da kısa vadede genel allel frekansına çok azdır Mutanat allellerin büyük çoğunluğu heterozigotlardaki negatif seleksiyondan korunduğu için seleksiyonun da otozomal resesif hastalıkların allel frekansları üzerine etkisi azdır Bununla birlikte dominant ve X’e bağlı hastalıklarda ve resesif hastalıklar için heterozigotların normal allel için homozigotlara seçici üstünlüğünün söz konusu olduğu durumlarda seleksiyon allel frekansını belli genotiplerde daha da arttırarak veya azaltarak Hardy-Weinberg eşitliğini bozar

Mutasyon ve Seleksiyonlar: Bir mutasyonun hemen kaybolması, populasyonda kararlı hale gelmesi veya zaman içinde ilgili lokus için önde gelen bir allel haline gelmesini belirleyen ana faktör ‘fitness’ kavramıdır Bir populasyondaki allel frekansı mutasyonla mutant allellerin çıkış hızı ve seleksiyonun etkileri arasındaki dengeyi gösterir Eğer mutasyon hızı veya seleksiyonun etkilerinden herhangi biri değişirse allel frekansının da değişmesi beklenir

Otozomal Dominant mutasyonlara karşı seleksiyon: Dominant mutant alleller heterozigotların çoğunda saklı olan resesif mutant allelerin aksine tamamen mutasyona açıktır Bu nedenle dominant alleller için seleksiyon ve mutasyonun etkileri daha açıktır ve daha kolay ölçülebilir
Mutasyon hızı μ, allel frekansı q ile seleksiyon katsayısı s’in çarpımına eşittir Bir jenerasyonda gözlenen allel frekansı tekrarlayan mutasyonlar aracılığı ile mutant allellerin kazanılması ve seleksiyon etkisi ile mutant allelerin kaybolması arasındaki dengeyi temsil eder İki zıt faktör: biri mutant alleleri gen havuzundan uzaklaştıran seleksiyon, diğeri geri getiren yeni mutasyon tümüyle dengede olduğunda stabil allel frekansına ulaşır

Otozomal resesif mutasyonlara karşı seleksiyon: Zararlı resesif mutasyonlara karşı olan seleksiyon, dominant mutasyonlara karşı olan seleksiyona göre populasyonun mutant allel frekansı üzerinde çok daha az etkilidir, çünkü, genlerin sadece ufak bir kısmı homozigotlarda mevcuttur ve seçici güce açıktırHomozigotlara karşı tam seleksiyon varsa bile gen frekansını fark edilecek kadar düşürmesi jenerasyonlar alır

Heterozigot üstünlüğü: Mutant alleller için homozigotlara karşı saptanmış aşırı seleksiyon için iki olası açıklama vardır:
1) Genetik kayma olarak bilinen durum nedeni ile mutant allel beklenenin üzerindedir
Teorik olarak yüksek mutasyon hızı homozigot resesif bireylerde seleksiyon aracılığı ile etkin biçimde kaybolan öldürücü allelin yüksek frekansta devamını sağlayabilir Bununla birlikte kistik fibrozis ve orak hücreli anemi gibi hastalıklarda artmış mutasyon hızına işaret eden bir delil yoktur, bunun yerine bazı hastalıklar için heterozigotların homozigot fenotiplere göre yüksek fitnese sahip olduğu çevresel durumlar söz konusudur, buna heterozigot avantajı denir

2) Genetik kayma: Genetik kayma gen frekanslarının değişmesinde ve bazı çevrelerde belli hastalık genlerinin aşırı derecede yüksek olmasında dikkate alınması gereken diğer bir güçlü mekanizmadır Bir populasyonda öldürücü hastalık allellerindeki yüksek frekansın bir diğer sebebi de küçük bir populasyonun içerdiği küçük gen havuzunda oluşan şanslara göre allel frekansındaki dalgalanma, genetik kayma olarak bilinir Eğer populasyon küçük ise mutasyon taşıyıcılarındaki fertilite veya yaşam süresindeki artış ya da her ikisi gibi rastgele faktörler mutant allellerin taşınması ile ilgili olmaksızın allel frekansını yükseltebilirler Büyük populasyonlarda böyle rastgele etkiler ortalamaya karışır ama küçük populasyonlarda şansa bağlı olarak allel frekansları kuşaktan kuşağa dalgalanır Benzer şekilde büyük populasyondan küçük bir alt populasyon ayrıldığı zaman küçük populasyondaki gen frekansı köken aldığı populasyondan farklı olabilir Çünkü teni küçük grup rastgele aynı gen frekansında olmayan ebeveyn gruplarını şans eseri almış olabilir Birkaç jenerasyon küçük grubun büyüklüğü aynı kalırsa da gen frekanslarında önemli dalgalanmalar olur Populasyon büyüdükçe bu değişiklikler de görülmez olur Genetik kaymanın bir diğer formu da kurucu etkisidir: eğer yeni bir grubun orjinal ataları nispeten nadir olan bir alleli taşıyorsa bu allel yeni grubun köken aldığı büyük gruba göre çok yüksek frekansa sahip olacaktır

Gen akışı: Küçük populasyonlarda allel frekanslarında rastgele varyasyonlara neden olan genetik kaymanın aksine gen akışı, büyük populasyonları ve gen frekanslarında kademeli değişimleri içeren bir süreçle genlerin yavaş difüzyonla bariyeri geçmesi olarak bilinir Kendi karakteristik gen frekansları ile göç eden populasyonun genleri yavaş yavaş göç ettikleri populasyonun gen havuzuna karışır Genetik kaymada mekanizma şans iken gen akışında mekanizma populasyon karışımıdır