İnfeksiyoz Mononükleoz

İnfeksiyoz Mononükleoz

Prof DrAyşe WİLLKE

Epstein-Barr Virusun (EBV) etken olduğu, en fazla çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen akut, lenfoproliferatif bir hastalıktır Klinik olarak ateş, lenfadenopati, boğaz ağrısı veya anjin, serolojik olarak geçici süreyle heterofil antikor pozitifliği, hematolojik olarak %10 'undan fazlasını atipik lenfositlerin oluşturduğu lenfomonositozla belirgindir

Monositer anjin, öpüşme hastalığı, glandüler ateş, Drüsen Fieber, ukde humması gibi isimleri vardır

Etiyoloji:

Etken olan EBV herpesvirus ailesindendir ve bu ailenin genel özelliklerini taşır Şöyle ki: çift iplikcikli bir DNA virusudur, kompleks yapılı bir zarfı vardır Elektron mikroskopide virion, 180-200 nanometre (nm) çapında hekzagonal nükleokapsitler şeklinde görülür

İn vitro olarak EBV yalnızca insan ve bazı insan dışı primatların B lenfosit ve nazofarenks epiteli hücre kültürlerinde üretilebilmiştir, konak seçiciliği fazla olan bir virustur Ürediği hücrelerde sitopatik etki yapmaz, ancak infekte hücreleri transforme veya immortal hale getirir (T hücre süpresyonunun olmadığı durumlarda)

EBV'nun Afrika Burkitt lenfomasi ve nazofarenks karsinomasının etiyolojisinde de rol oynadığı düşünülmektedir Seroepidemiyolojik veriler ve her iki kanser hücreleri içinde EBV genomunun gösterilmesi böyle bir etiyolojik ilişkiyi düşündürmekteyse de bu konu henüz kesinlik kazanmamıştır

Epidemiyoloji:

EBV infeksiyonları tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir Primer EBV infeksiyonu küçük yaşlarda genellikle belirtisiz geçirilir, yaş ilerledikçe belirtili seyretme olasılığı artar Sosyoekonomik yönden gelişmemiş ülkelerde ve yörelerde, kalabalık yaşama koşullarında primer infeksiyon genellikle 10 yaşa kadar belirtisiz olarak geçirilir, bu durumda erişkin yaş gurubunda seropozitiflik oranı yüksektir Sosyoekonomik yönden gelişmiş bölgelerde ve ülkelerde ise EBV'un primer infeksiyonunun görülme sıklığı 15-25 yaş grubunda daha fazladır ve belirtili seyir olasılığı daha fazladır İnfeksiyon bir kez geçirildikten sonra bağışıklık bırakır Erişkin yaş gurubunda EBV'a karşı antikor seropizitiflik oranı ülkelerin çoğunda %90-95 dir

Genel olarak toplumda infeksiyonun görülme sıklığı mevsimlerle değişiklik göstermez Ancak kolej öğrencileri arasında yapılan çalışmalarla ilkbahar ve sonbaharda daha fazla görüldüğü saptanmıştır

İnfeksiyöz mononükleoz bir insan infeksiyonudur İnsandan insana orofarenks salgısıyla ve en çok öpüşme gibi yakın temasla bulaşır Akut infeksiyöz mononükleozlu kişilerin hastalığı bulaştırma olasılığı yüksektir, infeksiyonun başlangıcından itibaren 18 ay süreyle bu kişilerin tükrüklerinden virus izole edilebilir Ayrıca seropozitif sağlıklı kişilerin %10-20 sinin, renal transplantlı kişilerin %50-70 inin, ağır lösemili ve lenfomalı hastaların %70-90 ının nazofarenksinde virus izole edilebilir Dolayısıyla yukarıda sayılan kişiler duyarlı kişilere EBV infeksiyonunu bulaştırabilirler

EBV infeksiyonu ayrıca tam kan transfüzyonu ile veya B lenfosit içeren kan ürünlerinin verilmesi ile de duyarlı kişilere bulaşabilir

Patoloji ve Patogenez:

EBV duyarlı konağa tükrükle alındıktan sonra vücuda ilk giriş yeri olan orofarenksteki epitel hücrelerini ve lenfoid dokusu içindeki duyarlı B lenfositlerini infekte eder, 30-50 günlük inkübasyon süresinde virus replikasyonu ve lenforetiküler sisteme yayılım olur Bunun sonucunda lenfadenopati, nazofarenks lenfoid dokusunda hiperplazi ve splenomegali gelişir Bütün vücutta yaygın fokal ve perivasküler mononüklear hücre agregasyonu olur

Lenf nodları, dalak gibi lenfoid organlar dışında karaciğer, akciğerler, böbrekler, kalp ve santral sinir sistemi fonksiyonel bozuklukla ilişkili olabilecek fokal infiltrasyon yerleridir Kemik iliği aspirasyonu genellikle normaldir Biyopsi örnekleri ise normosellülerden hafif hipersellülere değişen özelliktedir Küçük granülomlar olabilir ancak spesifik değildir ve prognoz göstergesi de değildir

EBV İnfeksiyonunda Humoral ve Hücresel İmmün Yanıt:

Akut infeksiyon sırasında dolaşımdaki B lenfositlerinin %20'sinin nükleusunda EBV antijenleri gösterilmiştir Bu EBV ile infekte transforme lenfositlere hem B hem T lenfositlerini kapsayan karmaşık bir immün yanıt gelişir EBV'a bağlı infeksiyöz mononükleoz olgularında virus antijenlerine olduğu kadar koyun, at ve deve eritrositlerine karşı hemaglütininler, sığır eritrositlerine karşı hemolizinler gelişir Bu nonspesifik antikorlar daha çok IgM cinsi heterofil antikorlardır Virusa özgül antikorlarla çapraz reaksiyon vermezler Heterofil antikorlarla hastalığın ağırlığı arasında iyi bir korelasyon yokturİnfeksiyoz mononükleozlu hastaların çoğunda ayırıca trombosit, nötrofil, lenfosit, nükleus antijenleri ve ampisiline karşı da antikorlar gelişmektedir Bu antikorların bazı komplikasyonlardaki rolü henüz bilinmemektedir

İnfeksiyöz mononükleozun erken döneminde hücresel bağışıklıkta baskılanma olur Yine hastalığın ilk birkaç haftasında lenfomonositoz vardır Bu artan lenfositler reaktif T lenfositleridir, monoklonal antikorlarla yapılan çalışmalar bu hücrelerin süpresör/ sitotoksik yüzey antijenleri taşıdığını göstermiştir EBV'a karşı hücresel immün yanıtta T lenfositleri yanında doğal öldürücü (natural killer) hücreler de rol oynar

Hastalığın iyileşmesiyle dolaşımdaki virusla infekte B hücrelerinin sayısında azalma olduğu gibi, reaktif T lenfositlerinin sayısı da azalır, atipik lenfositoz giderek düzelir Klinik iyileşme ile birlikte humoral ve hücresel immün yanıt gelişmesine rağmen virus konaktan elimine edilemez, infekte B lenfositleri içinde latent olarak kalır, herpes virusların persistan ve latent infeksiyon yapma özelliği EBV için de geçerlidir

Klinik Belirtiler ve Bulgular:

İnfeksiyöz mononükleozun inkübasyon süresi erişkinlerde 30-50 gün kadar, çocuklarda daha kısa 10-14 gündür Hastanın yaşı infeksiyonun klinik seyrini etkiler EBV infeksiyonu çocuklarda sıklıkla belirtisiz seyreder ve heterofil antikorlar olguların ancak yarısında pozitiftir Yaş ilerledikçe belirtili seyretme olasılığı artar ve heterofil antikorların pozitiflik oranı yükselir, erişkin yaşta infeksiyöz mononükleozlu bir kişide heterofil antikorlar %80-95 olasılıkla pozitiftir

İnfeksiyöz mononükleoz birden bire başlayabilirse de genellikle 3-5 gün süren bir prodrom dönemi vardır Bu dönemde baş ağrısı, halsizlik, üşüme, titreme, terleme, ateş basması, bulantı gibi yakınmalar vardır Ayrıca sigaradan nefret, miyalji, retroorbital ağrı, batında rahatsızlık hissi sıktır Hastalığın en önemli belirtileri ateş, boğaz ağrısı ve lenfadenopatidir İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların doktora başvurma yakınmaları en fazla boğaz ağrısı ve düşmeyen ateştir Bazı hastalar lenf nodu büyüklüklerini farkedebilirler

Hastalarda daha çok öğleden sonra yükselen 38-39 °C ye hatta bazan 40 °C ye çıkan ateş genellikle 10-14 gün kadar devam eder

Boğaz ağrısı hemen her olguda var olan hastalığın ilk haftasında ortaya çıkan bir yakınmadır Muayenede farenkste hiperemi ve ödem yanında, gri-beyaz eksudadif membranlı anjin olguların hemen hemen yarısında görülür Boğaz ağrısı ve anjin 7-10 gün kadar sürer Hastaların bir kısmında yumuşak ve sert damak birleşim yerinde 1-2 mm çapında sayıları 5-20 arasında değişen peteşiyel enantemler verdır İnfeksiyöz mononükleozun mihenk taşı sayılabilecek bulgusu lenfadenopatidir Genellikle iki taraflı servikal lenfadenopati şeklindedir En fazla posterior servikal lenfadenopati görülmekle birlikte, submandibular ve ön servikal lenfadenopati de oldukça sıktır Aksiller, inguinal, epitroklear, mediastinal, mezenterik hatta jeneralize lenfadenopati olabilir Sayılan yerlerdeki lenfadenopatiler 5-25 mm çapta, birbirine ve altına yapışık olmayan, tek veya birden fazla, sert, ağrısız, palpasyonla ağrılı, süpüre olmayan lenf nodu büyüklükleri şeklindedir Bulundukları yerlere göre çeşitli belirtilere neden olabilirler Örn: Mezenterik LAP nedeniyle karın ağrısı, paratrakeal LAP nedeniyle öksürük yakınmaları olabilir Lenf nodlarının küçülerek kaybolmaları birkaç hafta içinde, akut infeksiyondaki büyüklükleri ile doğru orantılı zaman süresinde olmaktadır

İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların akciğer ve kalp muayene bulguları normaldir Batın muayenesinde, olguların yarısında splenomegali, onda bir olguda da hepatomegali bulunur Daha az sıklıkta sarılık vardır Sarılık veya hepatomegali olsun ya da olmasın, hemen hemen tüm infeksiyöz mononükleozlu hastaların serum trans-----z düzeyleri birkaç hafta süreyle yükselmiş olarak bulunur İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların bir kısmında gövdede ve ekstremitelerin üst kısmında makulopapüler döküntüler olur Bazen döküntüler ürtiker şeklinde, skarlatiniform, peteşiyel ya da eritema multiformeye benzer şekilde olabilir Diğer yandan infeksiyöz mononükleozlu hastalara yanlışlıkla ampisilin verilirse, %95 olguda ürtiker tarzında döküntü olmakta ve ilacı kesince geçmektedir

Komplikasyonsuz bir hastada nörolojik muayenede patolojik bulgu saptanmaz ancak bazen hastalar doğrudan nörolojik komplikasyonlardan biriyle hekime başvurabilir (Bkz Komplikasyonlar)


Forumacilcom İnfeksiyoz Mononükleoz
Hakkında İnfeksiyoz Mononükleoz

İnfeksiyöz Mononükleozun Labaratuvar Tanısı:

Öykü ve fizik muayene bulgularıyla infeksiyöz mononükleoz düşünülen bir hastada ilk yapılması gereken labaratuvar incelemeleri periferik kanda lökosit sayımı ve lökosit formülüdür Hastalığın erken döneminde lökosit sayısı normal veya lökopeni olabilirken ikinci üçünçü haftalarda genellikle lökositoz vardır Lökosit sayısı 10000-12000 /mm3 bazen daha da fazla, hatta 30000-50000 /mm3 olabilir Lökosit formülünde %60-70 e varan lenfositoz vardır Bu lenfositlerin genellikle %10'undan fazlası" virosit " "Downay hücresi" gibi isimleri de olan atipik lenfositlerdir Bu lenfositler periferik kandaki olgun lenfositlerden daha büyük, nükleusları lobule veya çentikli, ekzantrik yerleşmiş, daha gevşek kromatinli; sitoplazmaları daha geniş, daha bazofilik boyanan, vakuollü; hücre kenarları kıvrılmış gibi duran hücrelerdir Atipik lenfositler infeksiyöz mononükleoz için patognomonik değildir CMV infeksiyonları, viral hepatitler, toksoplazmoz, kızamıkcık, kabakulak, roseola, ilaç reaksiyonları gibi durumlarda da görülebilirler Ancak sayılan durumlarda genellikle %10 dan daha az orandadırlar İnfeksiyöz mononükleoz tanısında ikinci yapılacak labaratuvar incelemesi hasta serumunda heterofil antikor aranmasıdır Heterofil antikorlar klasik Paul- Bunnel testi ile aranabileceği gibi monospot testle de aranabilir Paul-Bunnel deneyinde 1/64 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleoz tanısını doğrular Heterofil antikor testleri normalde insan serumunda bulunabilen Forssman antikorlarının varlığında veya serum hastalığında da pozitif bulunabilir Bunlardan ayırmak için hasta serumu kobay böbrek ekstreleri ile muamele edildikten sonra Paul-Bunnel deneyini yapmak gerekir Bu durumda 1/40 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleozu doğrular Diğer durumlardaki pozitiflikler absorbsiyondan sonra negatifleşir Absorbsiyon işlemi sığır eritrositleri ile de yapılabilir (Tablo 1 ) Absorbsiyon basamağı varsa teste Paul-Bunnel Davidsohn testi denir Heterofil antikorlar hastalığın ilk haftasından itibaren serumda bulunabilir ancak ikinci üçüncü haftada pozitif olma olasılığı artar, erişkinde % 90'a kadar çıkar 3-6 ay süreyle serumda bulunur sonra kaybolur Monospot testle Paul-Bunnel testi arasında iyi bir korelasyon vardır

Heterofil antikor testlerinin negatif bulunduğu, tanısında güçlük çekilen olgularda, EBV'a özgül antikorların aranması gerekir EBV infeksiyonu sırasında virusun çeşitli antijenik yapılarına karşı özgül antikorlar oluşur Bunlar içinde akut infeksiyon tanısında ençok kullanılan; viral kapsit antijenine (VCA) karşı oluşan IgM cinsi antikorların yani anti-VCA(IgM) lerin araştırılmasıdır Anti-VCA(IgM) klinik belirtilerle birlikte pozitifleşir, 4-8 hafta süreyle pozitif kalır ve negatifleşir, oldukça spesifik ve sensitiftir Anti-VCA(IgG) ise infeksiyonla birlikte pozitifleşir ömür boyu pozitif kalır, seroepidemiyolojik taramalarda kullanılır Bunların dışında erken antijenler D ve R ye karşı oluşan anti-D ve anti-R, EBV nüklear antijenine (EBNA) karşı oluşan anti-EBNA, solubl komplemen fikse edici antijene karşı oluşan anti-S ve nötralizan antikorlar da araştırılabilir (Bu konuda geniş bilgi için kaynak 5'e bakınız) Tanıda diğer bir yöntem virus izolasyonudur İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların boğaz çalkantı suyundan veya dolaşımdaki lenfositlerden %80-90 oranında EBV izolasyonu mümkündür Ancak bunun için özel viroloji labaratuvarları gereklidir, ayrıca akut infeksiyon dışında da boğazdan virus izolasyonu söz konusu olabildiğinden hastalık tanısında değeri kısıtlıdır

Diğer Laboratuvar İncelemeleri:

İnfeksiyoz mononükleozlu hemen her hastada karaciğer fonksiyon testleri bozuktur En sıklıkla ALT, AST ve LDH değerleri yüksektir ve bu yükselme normalin 2-3 misli kadardır Normalin 10 mislinden fazla yükselme olursa diğer nedenler araştırılmalıdır Bazı olgularda hafif alkalen fosfataz yüksekliği ve hiperbilurubinemi görülür Belirgin sarılık ancak %5 olguda vardır

Ayırıcı Tanı:

İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların çoğunda tanı koymak kolaydır Uygun klinik belirti ve bulguların yanında, atipik lenfositoz ve heterofil antikor testinin pozitifliği tanıyı koydurur Klinik belirtilerin çok tipik olmadığı ve heterofil antikor testinin negatif bulunduğu olgularda tanıda güçlükler olur Heterofil antikor testinin negatif olduğu durumlarda aşağıdaki üç özellik akılda tutulmalıdır:

1 Pediatrik yaş grubunda negatiflik daha fazladır

2 Heterofil antikor aramak için koyun eritrositleri yerine at eritrositlerinin kullanılması daha yüksek oranda pozitif sonuç verir

3 Hastalığın erken döneminde negatif bulunurken 1-2 hafta sonra tekrarlandığında pozitif bulunabilir

Heterofil antikor negatif bulunan infeksiyöz mononükleoz klinik tablosunun en önemli nedenlerinden biri sitomegalovirus (CMV) infeksiyonudur Ancak CVM infeksiyonunda boğaz ağrısı ve lenfadenopati pek görülmez ve CMV infeksiyonu genellikle kan transfüzyonunu takiben görülür Anti-CMV (IgM) antikorlarının serumda gösterilmesi ve idrardan CMV izolasyonu yapılabilir

İnfeksiyöz mononükleoz diğer etkenlere bağlı anjinlerle karışabilir Periferik kan tablosu ve boğaz kültürü ile streptokoksik anjinlerden ayırt edilebilir Adenoviruslara bağlı, difteri ve vincent anjini ile de bazen karışabilir Bu hastalıklara ve infeksiyöz mononükleoza ait labaratuvar tetkikleri ile ayırt edilir

Ateş, lenfositoz, lenfadenopati ve splenomegali nedeniyle lenfoproliferatif hastalıklarla karışabilir Seroloji ile tanı konur, bazen kemik iliği incelemesi gerekir

İnfeksiyöz mononükleoz sarılıkla seyrettiğinde viral hepatitlerle karışabilir Akut viral hepatitlerde trans-----zlar daha çok yükselmiştir, atipik lenfositoz genellikle %10'un altındadırEBV ve hepatit viruslarına ait seroloji ile ayırt edilir Akut toksoplazmoz bazen infeksiyöz mononükleoza benzer klinik seyir gösterir Farklı olarak farenjit çok nadirdir, trans-----zlar normaldir ve seroloji ayırt ettirir

Ateş, halsizlik, lenfadenopati ve lenfositoz nedeniyle rubella ile karışabilir Döküntülerin farkı ve her iki hastalığa ait seroloji ile ayırdedilir

Komplikasyonlar:

İnfeksiyöz mononükleozda komplikasyonlar oldukça nadirdir En sık görülen komplikasyonlardan biri otoimmün hemolitik anemidir Hastalığın 2 3 haftasında belirgindir, 1-2 ayda kendiliğinden iyileşir, kortikosteroidler iyileşmeyi hızlandırır İnfeksiyöz mononükleozda hafif trombositopeni (trombosit sayısı sıklıkla 140000/mm3 altındadır) sıklıkla olmasına rağmen, trombosit sayısının 1000/mm3 ün altında olduğu, ağır olgular nadir de olsa vardır, intraserebral kanama ve ölüme yol açabilir Bu durumda kortikosteroidler uygulanır, sonuç alınamazsa splenektomi indikasyonu vardır Pnömoni ve sepsis gelişen ağır nötropeni yine oldukça nadir görülür

Bazı infeksiyöz mononükleozlu hastalarda tonsiller hipertrofi, nazofarenks lenfoid hiperplazi ve eksudatif membranlara bağlı üst solunum yolu obstrüksiyonu gelişebilir Bu durumda bazen trakeostomi bile gerekebilir

Dalak rüptürü infeksiyöz mononükleozun çok nadir, ancak akılda tutulması gereken bir komplikasyonudur İnfeksiyöz mononükleoz tanısıyla izlenen bir hastada karın ağrısı, sol üst kadranda hassasiyet dalak rüptürünü gösterir Acil kan transfüzyonu ve splenoktomi gerekir Ayrıca dalakta subkapsüler hemoraji de komplikasyon olarak görülebilir Rüptür komplikasyonunu önlemek için hastaların spor yapmaması, kabız kalmaması ve dalak palpasyonunun dikkatli yapılması önerilir

Nörolojik koplikasyonlar infeksiyöz mononükleozdan ölümlerin en önemli nedeni olmasına rağmen %85 iyileşme ile sonlanırBaşlıcaları ensefalit, aseptik menenjit, Guillain-Barre'sendromu, Bell paralizisi, transfers miyelit, periferik nöritdir

İnfeksiyöz mononükleozlu hastalarda EKG'de ST-T dalga bozuklukları görülebilirse de miyokardit ve perikardit oldukça nadirdir

Klinik Seyir ve Prognoz:

İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların çoğu 2-3 haftada kendiliğinden iyileşir Ölüm çok nadiren nörolojik komplikasyonlar, splenik rüptür, üst solunum yolu obstrüksiyonuna bağlı olarak görülür İnfeksiyöz mononükleozun ağır seyrettiği Duncan tipi x'e bağlı resesif immün yetmezliklerde infeksiyonun akut döneminde ölüm görülebilir veya birkaç yıl içinde agamaglobulinemi ve lenfoma gelişebilir

Kronik veya Persistan EBV İnfeksiyonu:

Persistan EBV infeksiyonunun, genç ve orta yaşlı erişkinlerdeki halsizlik, yorgunluk ve diğer birçok belirtiyle kendini gösteren kronik yorgunluk sendromu ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür Fakat serolojik ve epidemiyolojik araştırmalar EBV infeksiyonunun bu sendromun oluşumundaki etiyolojik rolünün ancak, diğer mikroorganizmalar kadar olabileceğini göstermiştir

Tedavi:

İnfeksiyöz mononükleozda tedavi büyük ölçüde destekleyici tedavidir Zaten olguların %95'i kendiliğinden iyileşir Hastalığın akut döneminde yatak istirahati gereklidir Aspirin ve acetaminophen ateş ve boğaz ağrısı için uygundur Konstipasyon varsa hafif bir laksatifle tedavi edilmelidir Bazı özel durumlarda kortikosteroidler önerilmektedir Bunların başlıcaları; solunum yolu obstrüksiyonu, ağır trombositopeni, hemolitik anemi gibi komplikasyonlardır Bazı araştırıcılar nörolojik koplikasyonlarda, miyokardit ve perikarditte de kortikosteroid önermektedirler Kullanılacaksa prednisone olarak günlük 60-80 mg, bölünerek verilmeli, 1-3 haftada azaltılarak kesilmelidir Ağır uzamış olgularda günlük 40 mg lık dozlarla daha uzun süre devam edilmelidir

Antiviral tedavi bazı olgularda denenmiştir İntravenöz acyclovir küçük bir grup infeksiyöz mononükleozlu hastada kullanılmış, virus salınımına etkili olmasına rağmen klinik iyileşmeye çok az etkisi olduğu gözlenmiştir Alfa-interferon renal allograft alıcılarında denenmiş virus salınımını azaltmıştır Yine acyclovir poliklonal B hücre lenfoproliferatif hastalığı olan bir hastada, renal transplantlı ateş ve interstsiyel pnömonisi olan iki hastada kullanılmış geçici bir iyilik sağlanmıştır Ancak daha geniş klinik deneyimleri gereksinim vardır

KAYNAKLAR

1 Holmes GP et alA cluster of patients with Chronic mononucleosis-Like syndrome:Is Epstein-Barr virus the cause ? JAMA; 257:2297-2302,1987

2 Kieff E Mononucleosis (Epstein-Barr virus)In Cecil Textbook of Medicine (Wyngaarden JB, Smith th LHeds) WB Saunders Company, 18 th edition, 1988 Philadelphia, P:1786-1788

3 Niederman JC Infectious mononucleosis In Infectious Diseases (Hoeprich PD,Jordan MC eds) JB Lippincott Company, 4 th edition, 1989 Philadelphia, p:1268-1275

4 Schooley RTEpstein-Barr virus infections including infectious mononucleosis In Harrison Principles of I nternal Medicine I (Braun wald, Isselbacher, Petersdarf, Wilson, Martin, Fanci eds) Mc Graw Hill Book Company, 11 th edition, 1987New York p:699-703

5 Schooley RT, Dolin REpstein-Barr virus ((Infectious Mononucleosis)In Principles and Practice of Infectious Diseases (Mandell GL, Bennet JE Dolin R eds) Churchill Livingstone 4 th edition, 1995 New York, p:1364-1185:

6 Straus SEThe chronic mononucleosis syndrome J Infect Dis; 157 (3):405-417,1988

EBV

Fadıl Vardar

Epstein-Barr Virus (EBV)(Human Herpes Virus-4), tükrük ve boğaz salgıları ile yakın temas, kan ve kontamine eşyalarla bulaşan gama herpes grubundan bir virustur EBV çift sarmallı DNA virusüdür Ürediği hücreye sitopatik etki yapmaz ancak EBV ile enfekte olup virus genomunu içeren hücre devamlı üreme özelliği kazanır Dünya populasyonun % 95’ i yetişkinlik dönemine kadar bu virüs ile karşılaşmıştır ABD ve İngiltere de EBV serokonversiyonu populasyonun %50’sinde 5 yaşından önce oluşmaktadır Yaşamın 2 dekatında bu oran daha da artmaktadır Düşük sosyo-ekonomik düzeyli toplumlarda EBV antikor prevalansı daha yüksektir Sosyo-ekonomik düzeyi yüksek toplumlarda adolesan dönemde hastalığın insidansı 452/100000/1yıldır Epidemiler yapmaz, hafif bulaştırıcı bir enfeksiyon olduğu kabul edilir

Bu virusa ilişkin enfeksiyonlar genellikle çocukluk döneminde gelişip asemptomatik seyrederler Sitomegalovirus, rubella, Toxoplasmagondii enfeksiyonları ve bazı hematolojik malinensiler EBV enfeksiyonlarına benzer bulgular oluşturabilir Bu nedenle EBV enfeksiyonunun tanısı önem taşımaktadır

Bulaş yolları

EBV’li olguların boğaz çalkantı suyunda düşük titrede EBV bulunmaktadır Klinik iyileşmeden 18 ay sonrasına kadar boğazda virusa rastlanmaktadır Tam kan ve B lenfositleri içeren kan ürünleri transfüzyonu ve organ transplantasyonu ile de bulaş olmaktadır Servikal sekresyondan EBV izole edilmişse de bulaşta cinsel yolun rolü tam olarak bilinmemektedir Sağlıklı bireylerin %10-20’sinde, renal transplantlıların %50’sinde, lösemi veya lenfomalıların daha büyük bir kısmında boğaz yıkama suyunda izole edilebilmektedir EBV genellikle tükrük yolu veya öpüşme ile bulaşır

Patogenez

Virüs farinks epitel hücrelerini ve B lenfositleri enfekte eder EBV spesifik reseptör olan CD21’i taşıyan B lenfosit,nazofarenks epiteli, etkilemektedir Enfeksiyon sırasında virüs yüzeyindeki zar glikoproteinler(gp350/gp220)ile faringeal epitel hücrelerine ve B lenfositlerde bulunan CD3d kompleman reseptörlerine (CR2,CD21) tutunarak hücre içine girer ve viral DNA sentezi başlar

Enkübasyon dönemi boyunca prodüktif (litik) halde süren enfeksiyon lenforetiküler sisteme yayılır Enfekte B hücresinde yapılan EBV ile ilişkili antijenler T lenfositlerde cevap oluşmasına yol açar T hücre yanıtının oluşmadığı bazı immun yetmezliklerde B hücre proliferasyonu sürebilir ve lenfoma ile sonuçlanabilir

T hücre yanıtının oluşması ile birlikte klinik iyileşme olur fakat konak virüstan tamamen arındırılamaz Daha sonra enfeksiyon nonprodüktif (latent) veya prodüktif (litik) formda sürebilir

EBV – Latent enfeksiyon: Virüsün hücreye girişi ile konak hücre nükleusunda Ebstein-Barr nükleer antijenleri (EBNA-1 ve 2) saptanır EBNA-1 veEBNA-2’nin oluşturduğu bir dizi uyarı sonucu başta latent membran proteinleri (LMP-1 ve 2) olmak üzere çeşitli proteinler sentezlenir Bu proteinlerin kompleks ilişkileri sonucunda hücre DNA’sına inkorpore halde pek çok EBV-gen kopyası içeren hücreler oluşur

EBV – Litik enfeksiyon: Latent virüs bazı kimyasal maddelerle ve antikorlarla reaktive olabilir Böyle bir uyarı sonucu virüste bir replikasyon başlar Bu sırada hücre yüzeyinde erken(early) antijen (EA) ve viral kapsid antijen (VCA) saptanırken enfeksiyonda litik form kazanır Sonuçta konak hücre yıkımı ile birlikte serbest virüsler ortaya çıkar

Klinik

Enkübasyon: Erişkinde 30-50 gün, çocukta 10-14 gündür

Klasik klinik tablosu 3-5 günlük prodrom döneminden sonra gelişen ateş, halsizlik, boğaz ağrısı, ve lenfadenopati şeklindedir Hastalık baş ağrısı, ateş, üşüme, titreme, iştahsızlık, halsizlik şeklinde ani veya sinsi başlangıçlı olabilir Bu prodrom dönemi bulgularını lenfadenopati ve boğaz bulguları takip eder (Şekil 1)

EBV enfeksiyonu 2 yaşından küçük çocuklarda genellikle asemptomatiktir Hastalığın süresi ve şiddeti çok değişken olabilir Hastalık çocuklarda genellikle hafif seyrederken, erişkinlerde daha ciddi ve uzun seyirlidir

Fizik Muayene Bulguları

Ateş (%90-95), lenfadenopati (%80-90), tonsillofarenjit (%80),splenomegali (%50), hepatomegali (%10-15), palatal peteşi (%25-60), sarılık (%5), döküntü (%0-15), periorbital ödem

Ateş: Sıklıkla 394°C’ e kadar yükselir ve ortalama 6 gün içinde kademeli olarak düşer ciddi olgularda ateş 40 - 406 °C ’a kadar çıkabilir ve 3 hafta veya daha uzun sürebilir, çocuklarda sıklıkla erişkinlerden daha düşük ateş saptanır

Lenfadenopati: 1-4 cm, ağrısız, yumuşak, mobil, en sık servikal lenf bezleri etkilenir Streptokok enfeksiyonundan farklı olarak hassas değildir Bunu sırasıyla axiller, inguinal, epitroclear, popliteal, mediastinal ve mezenterik lenf bezleri izler Mezenterik lenf bezlerinin etkilenmesi karın ağrısına yol açabilir ve akut apandisit ile karışabilir

Tonsillofarenjit: Boğaz ağrısı hastalığın kardinal semptomlarından biridir Tonsiller hipertrofik, hiperemik ve eksüdatiftir Tonsillerin üzeri kalın grimsi beyaz renkte membranla kaplıdır 7-10 gün sürer

Splenomegali: Hastaların %50’sinde görülebilir Nadir durumlarda rüptüre olup hemoraji, şok ve ölüm ile sonuçlanabilir

Hepatomegali: Hastaların %10-15’inde görülürken, hepatik enzimlerin ılımlı yükselmesi %80 hastada görülür

Döküntü: %3-19 arasında değişir Sıklıkla gövde ve üst ekstremitelerde maküler, makülopapüler, peteşiel döküntüler olur Nadiren yalnızca palmar bölgede olabilir Hastalığın ilk birkaç günü içinde görülürler ve 1 hf içinde geriler Kaşıntılı değildir Ampisilin/Amoksisilin alımı sonrası, hastaların %90-100’ünde kaşıntılı, makülopapüler döküntü meydana gelir Ayırıcı tanıda önemlidir

Periorbital ödem: %10-20 hastada saptanır İlk birkaç gün içinde ortaya çıkar, sıklıkla bilateraldir Ssıklıkla üst göz kapakları etkilenir (Hoagland’s sign)

Tanı

Klinik, hematolojik ve serolojik bulgulara dayanır

Hematolojik bulgular: Lökosit sayısı: Enfeksiyonun erken döneminde lökopeni veya normal lökosit sayısı saptanabilir Lenfomonositoz yanında %30 atipik lenfositler enfeksiyonun 2 haftasından itibaren gelişirler Virosit yada Downey hücresi gibi isimlerde verilen atipik lenfositler matür lenfositlerden daha büyük, çekirdekleri lobule veya çentikli, stoplazması daha geniş, bazofilik hücrelerdir Atipik lenfositler uyarılmış sitotoksik T lenfositleridir Atipik lenfositler mononükleozların (rubella,kabakulak,toxoplazma,CMV) tümünde görülmektedir Nötropeni ve trombositopeni görülebilir

Otoantikorlar ve diğer antikorlar: ANA ve RF gibi klinik bulgusu olmayan otoantikorlar, bazen EMN seyri sırasoında oluşabilir Bunun ötesinde yanlış pozitif sifiliz testi ve kabakulak-kızamık IgM testlerine neden olabilir Buna karşın EBV’nin indüklemesiyle oluşan bazı otoantikorlar klinik önem kazanabilir Örneğin IgM ye IgG yapısındaki antitrombosit antikorlar trombositopeni ile ilişkili olabilir Hipogamaglobulinemi ve izole IgA eksikliği meydana gelebilir

Heterofil Antikorlar: Hastalığın başlangıcında ve seyri sırasında gösterilebilir Hastalığın 2-3 haftasında saptanabilir 6 aylık bir zamanda aşamalı olarak kaybolurlar Akut EBV enfeksiyonu geçiren küçük çocuklarda heterofil antikor oluşmayabilir Hızlı heterofil antikor arama testleri, standart Paul-Bunnel testi sonuçları ile yüksek korelasyon gösterir ve %90-98 gibi yüksek spesifiteye sahiptir Lenfomalı ve hepatitli olgularda daha fazla olmak üzere Monospot testinde yanlış pozitif sonuçlar görülmektedir

EBV Spesifik Serolojik Testler

1 Anti VCA (viral kapsid antijen):

Anti VCA IgM 4-8 hafta pozitif kalır, akut enfeksiyon göstergesidir

Anti VCA IgG ise geçirilmiş enfeksiyon göstergesidir ve ömür boyu kalıcıdır

2 Anti EA:

Anti EA-D: Enfeksiyöz mononükleozda,

Anti EA-R ise Burkitt lenfomada saptanır

Anti EA kompleksine karşı oluşan antikorlar viral replikasyon ile ilişkilidir Enfekte hücrelerin litik siklusa geçtiklerinin ilk göstergesidir Akut enfeksiyon sırasında %70-80 hastada saptanır Sıklıkla 6 ay sonra kaybolur

3 Anti EBNA

EBNA’ ya karşı oluşan antikorlar enfeksiyonun erken döneminde ortaya çıksada (ilk ortaya çıkan antijendir), geç dönemde ( iyileşme döneminde) kanda saptanabilirler (Geç dönemde pozitifleşen EBV enfeksiyonu tanısı) Hücre DNA’sına bağlıdır Ömür boyu vücutta kalır

EBV enfeksiyonun farklı dönemlerine özgü tipik serolojik bulgular: Primer enfeksiyon: VCA IgM veya IgG(genelde yüksek)± EA (genelde yüksek), EBNA (-) Konvelesan dönem: VCAIgG±EA (düşük), EBNA(+) Reaktivasyon: VCAIgG(yüksek) ±EA(yüksek), EBNA(+)

Virüsün gösterilmesi

Normal bireylerde de virüs atılımı olduğundan tanıda pek değer taşımaz Klinikte rutin kullanılmaz EBV’nin geç dönem viral antijenleri lökositleri yüksek oranda enfekte olmuş hastaların lenf nodundan ve periferik kanından izole edilebilir Patolojik materyelde EBV’nin gösterilmesinde en spesifik yöntem nükleik asit hibridisazyonudur Primer EBV enfeksiyonu olan ve reaktivasyonu olan hastaların serumunda PCR ile positif EBV gösterilmiştir

Komplikasyonlar

• Hematolojik: Trombositopeni, hemolitik anemi, aplastik anemi, agranülositoz, agammaglobulinemi, hemofagositik sendrom

Hemofagositik sendrom: EBV enfeksiyonunun nadir görülen ve hayatı tehdit eden bir komplikasyonudur Ateş, hepatosplenomegali, pansitopeni kemik iliğinde hemofagositik hücrelerle ve yaygın damar içi koagülasyonla kendini gösterir %30-40 mortalite bildirilmektedir

• Respiratuar: Persistan öksürük, pnömoni, plevral efüzyon, hiler lenfadenopati

• Kardiyak: Göğüs ağrısı ve myokardit ve perikardit gelişebilir

• Nörolojik: EBV’nun neden olduğu enfeksiyöz mononükleozlu hastaların %1-5’inde SSS komplikasyonu gelişmektedir Aseptik menenjit, ensafelit, transvers myelit, akut hemipleji, enfeksiyöz polinöropati, optik nevrit, periferik nöropati, Bu nörolojik komplikasyonlar klinik bulguların ortaya çıkmasından 2-3 hafta sonra başlar ve prognoz genellikle iyidir

• Dalak rüptürü: Spontan veya minör travma ile oluşabilir Sol tarafta ani başlayan ağrı durumunda, peritoneal irritasyon, hemoraji,şok durumlarında akla gelmelidir

• Diğer: Orşit, böbrek yetmezliği, artrit, rabdomiyoliz, pankreatit, oküler etkilenme, genital ülserler, bilier obstriksiyon EBV enfeksiyonu sonucunda hepatik yetmezlik gelişmesi çok seyrektir, ancak gelişen karaciğer yetmezliğinin mortalitesi yüksektir EBV’nun Burkitt lenfoma ve nazofarenks karsinoma ile de ilişkisi saptanmıştır

Konjenital ve Neonatal EBV Enfeksiyon: Konjenital enfeksiyon sonucu hepatosplenomegali, mikrosefali, katarakt, mental gerilik, mikrognati, abortus ile kaybedilen bir vaka bildirilmiştir Birinci trimestrde EBV enfeksiyonu varsa terapötik abortus önerilir Konjenital enfeksiyonun serolojik göstergeleri; VCA-IgM ve IgG (+), EA-IgG(+), EBNA antikorları (-) şeklindedir İnfantlarda hastalık genellikle asemptomatik ve abortif seyreder

Ayırıcı Tanı: Streptokokal tonsillit ve farenjit, difteri, kan hastalıkları, rubella, kızamık, viral hepatitler sitomegalovirus enfeksiyonu, toxoplazmoz

Tedavi

Enfeksiyöz mononükleoz kendi kendini sınırlayıcı bir hastalıktır

Antimikrobiyal ilaçların hastalığın gidişatına bir etkisi yoktur

Akut dönemde yatak istirahati, ateşi düşürmek ve boğaz ağrısını hafifletmek için antipiretik ve analjezikler verilebilir

Kortikosteroidlerin tedavideki yeri tartışmalıdır

Ateş süresini kısalttığı ve semptomların hafiflemesini sağladığı saptanmışsa da immunolojik dengeyi bozduğundan sıklıkla önerilmez Ancak hava yolu obstrüksiyonu, ciddi trombositopeni, hemolitik anemi, santral sinir sistemi tutulumu, myokardit perikardit gibi hayatı tehdit eden durumlarda verilebilir Asiklovir, Gansiklovir, ve Foskarnet’in EBV DNA polimeraz enzimini inhibe ettiği gösterilmiştir Bu ilaçlar EBV replikasyonunu litik fazda bloke ederler Ancak klinik araştırmalarda bu ilaçların yararı saptanmamıştır Splenomegalisi olan hastaların kabızlık, sportif aktiviteler ve ağır kaldırmaktan kaçınması önerilir

AntiCD-20 monoklonal antikorlar (rituximab) EBV’nin yol açtığı lenfoproliferatif hastalığı olan bireylerde hastalığın hasarını azaltmaktadır Kemoterapi ile kombine kullanıldığında EBV viral yükünde azalma gözlenmiştir

AntiTNF-a kullanımı, virüsün indüklediği hiperenflamatuar durumu baskılamada etkili bulunmuş

Ölüm: Nadirdir EBV enfeksiyonunun komplikasyonlarından kaynaklanmaktadır Nörolojik komplikasyonlar, dalak rüptürü, üst solunum yolu obstrüksiyonu en sık ölüm nedenlerindendir Granülositopeni, trombositopeni, hepatik yetmezlik, miyokardite bağlı ölümler bildirilmektedir

Korunma

EBV enfeksiyonu geçiren hastaların en az 6 ay süre ile kan vermemesi önerilir

Günümüzde EBV için aşı henüz yoktur Virüsün gp 350 proteine (zar glikoproteini) ve EBV epitoplarına karşı aşı araştırması sürmektedir Malignensi potansiyeli olduğu için (!) canlı atenüe aşı önerilmemektedir

Kaynaklar

1 Schooley RT EBV In: Mandell Principles and Practice of Infectious Diseases 5th ed 2000:1599-1608

2 Novarro WH, Kaplan LD Lymphoproliferative disease Blood 2006:107(1);13-20

3 Fidan I, Yüksel S, İmir T Değişik yaş gruplarında Epstein-Barr virus antikorlarının araştırılması İnfeksiyon Dergisi/Turkish Journal of Infection) 2005;19:453-6

4 Demir T, Ulaş F, Kibar Y Bilateral optik nörit olgusu TKlin Oftalmoloji 2003;12:161-4

5 Arslan N, Akman H, Sayan M, Öztürk Y, Büyükgebiz B Epstein-Barr virus enfeksiyonuna ikincil gelişen hepatik yetmezlik Çocuk sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2003;46:47-9

6 Cohen JI Epstein-Barr virus infection N Engl J Med 2000; 343: 481-92

7 Jenson HB Epstein-Barr virus In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds) Textbook of Pediatrics (16th ed) Philadelphia: WB Saunders, 2000: 977-81

8 Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT Use of rituximab in conjunction with immunosuppressive chemotherapy as a novel therapy for Epstein Barrvirus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis J Pediatr Hematol Oncol 2007;29:569-73

9 Mischler M, Fleming GM, Shanley TP, Madden L, Levine J, Castle V, Filipovich AH, Cornell TT Epstein-Barr virus-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative disease: a mimicker of sepsis in the pediatric intensive care unit Pediatrics 2007:119;1212-8

10 Ludere R, Kok M, Niesters HG, Schuurman R, de Weerdt O, Thijsen SF Real-time Epstein-Barr virus PCR fort he diagnosis of primary EBV infections and EBV reactivation Mol Diagn 2005;9:195-200