![]() |
Barsağın Nöromusküler Hastalıkları 1 |
![]() |
![]() |
#1 |
Prof. Dr. Sinsi
|
![]() Barsağın Nöromusküler Hastalıkları 1HİRSCHSPRUNG HASTALIĞI VE BARSAĞIN NÖROMUSKÜLER HASTALIKLARI: TARİHÇE : HAROLD HİRSCHSPRUNG (1886) : Berlindeki pediatri kongresinde klinik ve anatomik özellikleri ile, hastalığın ilk tanımını yaptı ![]() ![]() FREDERİCK RUSYCH (1691) Hollandalı bir anatomist ![]() ![]() ![]() HİRSCHSPRUNG (1904) ; 10 olgulu bir seri yayınladı ![]() ![]() Hirschsprung hastalığının patogenezi ile ilgili olarak geçmişte ileri sürülen 3 teori söz konusudur: 1 ? Malfonksiyon teorisi: Primer kongenital defektin hipertrofiye olmuş kolon olduğunu kabul etti ![]() 2 ? Obstruktif teori; Dilate kolonun mekanik blokajını öne sürer ![]() 3 ? Spastik teori: Distal kolonun spastik olarak kasılarak, fonksiyonel obstruksiyona yol açtığını kabul eder ![]() ![]() TİTTEL (1901): Esas hastalıklı bölgenin distal kolon olduğunu ve gangliyon hücrelerinin eksikliğini gösterdi ![]() EHRENPREİS (1946): Kolonun distalindeki obstruksiyona sekonder olarak geliştiğini bildirdi ![]() WHİTEHOUSE VE KERNOHAN (1948), ZUELLER VE WİLSON (1948) : Myenterik pleksustaki gangliyon hücrelerinin yokluğunu belgelediler ![]() ![]() EMBRİYOLOJİ VE ETYOLOJİ : Normal embriyolojik gelişimde nöroenterik hücreler, nöral krestten sindirim sisteminin üst ucuna göç ederler ![]() 5 ![]() 7 ![]() 12 ![]() ![]() Migrasyon ilk olarak Auerbach (myenterik) pleksusa olur ![]() ![]() Nöral krest hücrelerinin bu göçleri esnasında çeşitli nöral glikoproteinler veya lifler tarafından yönlendirildiği gösterilimiştir ![]() 1? Fibronektin 2? Hyaluronik asit Laminin, laminer protein) nöral hücre göçü için yol oluşturmaktadırlar ![]() Bu destek lifleri GİS ?de yukarıdan aşağıya doğru ilerlemekte ve daha sonra barsakta bazal membrandan musküler tabakaya (içten dışa) doğru yol almaktadır ![]() Fibronektin Laminin Bugün gangliyon hücrelerinin vagal nöral krest hücreleri olduğu gösterilmiştir ![]() Hirschsprung hastalığının gelişimindeki embriyolojik defektin (gangliyon hücre yokluğunun) olası teorileri; 1? Migrasyonun olmaması ![]() 2? Göç edilen ortamın uygunsuz oluşu (Hostile Environment) 3? İmmünolojik teoriler Gangliyon hücreleri göçünün kronolojik olması, distal segmentte gangliyon hücresinin hiç olmaması ve distale gangliyon hücresinin deneysel implantasyonunun olumsuz sonuç vermesi nedeniyle Hirschsprung hastalığının, normal nöral krest hücresi göçünün blokajı sonucunda olduğunu düşünmek uygundur ![]() Yapılan bazı çalışmalarda aslında nöral krest hücresi göçünün olduğu , fakat göç edilen ortamın uygunsuzluğunun nöral hücreleri yok ettiği yönünde bulgular elde edilmiştir ![]() Fibronektin Laminin sinir göçünü ve nöral hücre büyümesini kolaylaştıran vital glikoproteinlerden ikisidir ![]() Agangliyonik barsak duvarında fibronektin ve lamininin anormal dağılımı söz konusudur ![]() Hirschsprung hastalığı olan çocuklarda extrasellüler kısımda (agangliyonik barsak segmentinin) fazla miktarda laminin birikiminin gangliyon hücresinin göçünü engellediği öngörülmektedir ![]() Hostıle Envıronment teorisinde ; gangliyon hücrelerinin, agangliyonik barsak segmenti düz kas hücreleri ile kültüre edilmesi durumunda ; gangliyon hücresinin düz kas hücresine adhere olmasında anlamlı derecede azalma tespit edilmiştir ![]() ![]() NCAM : Nöral hücre adezyon molekülü (Neural cell adhesion molecule); Puri ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, agangliyonik segmentteki NCAM pozitif sinir liflerinin, kontrollere oranla anlamlı derecede azaldığı saptanmıştır ![]() NCAM: Embriyogenez sırasında nörosit migrasyonu ve nörositlerin spesifik bölgelere göçü (yerleşimi) açısından önemlidir ![]() Agangliyonik segmentteki NCAM aktivitesindeki azalma, ganliyon hücresinin migrasyon bozukluğunu açıklayabilir ![]() Fakat; asıl karışıklık : agangliyonik bölgedeki submukozal (meisner) pleksusunda NCAM reaktivitesinin güçlü olması, fakat myenterik(Auerbach) pleksusunda reaksiyon olmamasıdır ![]() Myenterik pleksustaki NCAM inaktivitesinin, spastik distal kolona yeterli olduğu düşünülür ![]() İmmünolojik mekanizma: Donahoe tarafından ileri sürülmüştür ![]() ![]() HİRSCHSPRUNG TEORİLERİ(ÖZET) 1? Failure of migration Laminin () Fibronektin 2? Hostile Environment (P ![]() NCAM aktivitesi () 3? İmmunolojik mekanizma: Class II HLA antijen ekspresyonu () (P ![]() Deneysel modeller: Genetik manuplasyon ile rat ve farede agangliyonozis modelleri geliştirilmiştir ![]() ![]() İnsanlardaki hastalığın aksine, hipertrofik kolinerjik sinir lifleri bu hayvanlarda gözlenmemiştir ![]() Ayrıca bu deneklerde hafif bir IgA immün yetmezliği de söz konusudur ![]() Başka bir agangliyonozis modeli de civciv embriyosunda geliştirilmiştir ![]() ![]() ![]() GENETİK DELESYONLAR: %3 ![]() ![]() ![]() ![]() Passarge?ye göre: İndeks hasta kız ise kardeşlerinde Hirschsprung görülme olasılığı, genel populasyondan 360 misli fazladır ![]() İndeks hasta erkek ise kardeşlerinde hirschsprung hastalığı görülme olasılığı, genel populasyondan 130 misli fazladır ![]() Agangliyonik segment ne kadar uzun ise , familyal insidans o kadar yüksektir ![]() Çoğu araştırıcı hirschsprung hastalığında, değişken penetranslı aaaa ? modifiye (X?e bağlı) kalıtımı kabul ederler ![]() X?E BAĞLI DEĞİŞKEN PENETRANSLI KALITIM Hirschsprung hastalığında ilk defa 1992 yılında Martucciello, spesifik genetik bir defekt tespit etti ![]() 10 ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Luo ve arkadaşları 250 kb bölgede hirschsprung geni aradılar ![]() ![]() ![]() RET, tirozin kinaz aktivitesi olan bir transmembran reseptörüdür ![]() ![]() ![]() RET protoonkogeni, özellikle enterik sinir sisteminin gelişiminde önemli rol oynar ![]() RET?te genetik hata ayrıca MEN TİP II A VE II B?de bulunur ![]() ![]() Bu durum, hirschsprung hastalarının bazılarında neden MEN TİP II A olduğunu açıklar ![]() Son olarak RET protoonkogenlerinde ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Mutasyonlar : 2,3,5,6,11,13,15,17 hem sporadik hem de familyal hirschsprung olgularında söz konusudur ![]() Hirschsprung hastalığındaki mutasyonlar inkomplet penetrasyon gösterirler ![]() ![]() RET protoonkogeninde mutasyon olan hastalarda neden sadece hirschsprung hastalığı olduğu; fakat MEN II A veya diğer nörokristopatilerin olmadığı bilinmemektedir ![]() Nöral krest hücre tiplerinin mutasyona uğramış RET protoonkogenine olan duyarlılığı farklıdır ![]() ![]() ![]() Son yıllarda yeni bir mutasyon daha saptanmıştır ![]() ![]() Endotelinler güçlü vazopresör maddelerdir ![]() ![]() ![]() Agangliyonik barsakta nitrik oksid sentaz yoktur ![]() ![]() ![]() Dolayısıyla hirschsprung?da bu gende de bir defekt söz konusudur ![]() Bu mutasyon varlığında homozigotlarda %74 , heterozigotlarda %21 hirschsprung riski vardır ![]() 13 q EDNRB (Nitrik oksit sentaz aktivasyonu) ![]() PATOLOJİ : Neonatal dönemde barsak normal görünebilir ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Distal barsakta gangliyon hücrelerinin olmaması hastalığın tanı koydurucu özelliğidir ![]() Gangliyon hücreleri ; 1? Meissner pleksusunda ( Submukozal) (HENLE) 2? Auerbach pleksusunda ( intermusküler) görülmezler ![]() Sinir liflerinde aşırı bir artış ve bunun submukozaya kadar ulaşması, gangliyon hücrelerinin olmamasına eşlik eder ![]() ![]() ![]() Olguların %80?inde tipik olarak agangliyonosis rektosigmoid bölgeye kadar çıkar ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Puri?ye göre geçiş bölgesinde hipertrofik sinir liflerinin bulunması ve intestinal nöronal displazi bulgularının olması, definitif endorektal ileal Pull ? Through ameliyatları sonrasında görülen intestinal disfonksiyonun nedenidir ![]() Agangliyonik segmenti göstermek için bir çok nöronal ve peptid belirleyiciler tanımlanmıştır ![]() Agangliyonik segmentte azalanlar : 1? Vazoaktif intestinal peptid ![]() 2? Substance ? p 3? Gastrin releasing peptid 4? Met ? Enkefalin Agangliyonik segmentte değişmeyen : G ? Alanin (Calcitonin genine bağımlı peptid / CGRP) ![]() Agangliyonik segmentte artan : Nöropeptid Y Agangliyonik barsakta total nöroendokrin hücre sayısı belirgin derecede artmış görülmektedir ![]() ![]() Hirschsprung hastalığında nöronal belirleyici boyaların kullanımı : - Nöron spesifik enolaz(NSE) - Nörofilament - Agangliyonik segmentte - S ? 100 protein düzeyleri azalmıştır ![]() Agangliyonozisin en iyi belirleyicilerinden birisi Schwann hücrelerine ve D7?ye karşı monoklonal antikorların agangliyonik segmentte olmamasıdır ![]() PATOFİZYOLOJİ : Barsakların 3 tane nöronal pleksusu vardır ![]() 1 ? Mukozal pleksus (Henle) ![]() 2 ? Submukozal pleksus (Meissner pleksusu) ![]() 3 ? İntermusküler myenterik pleksus(Auerbach pleksusu) ![]() Oldukça gelişmiş nöronal bir ağ sayesinde barsakaların tüm fonksiyonlarını : 1? Absorbsiyon ![]() 2? Sekresyon ![]() 3? Kan akımı ![]() 4? Motilite yürütürler ![]() ![]() Aslında barsaktaki nöron sayısı, medulla spinalisteki nöron sayısı ile aynıdır ![]() ![]() ![]() ![]() Barsağın ekstrensek kontrolü : 1? Pregangliyonik kolinerjik lifler ![]() 2? Postgangliyonik adrenerjik lifler ile olmaktadır ![]() Kolinerjik lifler,nörotransmitter olarak asetilkolini kullanarak kontraksiyona yol açarlar ![]() Adrenerjik lifler esasen inhibitörtür ![]() ![]() ![]() Barsakta ayrıca bir de intrensek sinir sistemi mevcuttur ![]() Non-kolinerjik Non?adrenerjik sinir sistemi adı verilir ![]() ![]() Nonkolinerjik ? nonadrenerjik sinir sisteminin nörotransmitteri nitrik oksittir(NO) ![]() ![]() ![]() Normalde barsaklarda kontraktilite ve relaksasyon bir denge halindedir ![]() Distal rektumda normalde bir motilite refleksi vardır ![]() ![]() ![]() ![]() Gangliyon hücrelerinin yokluğunda , ekstrensek sinir sistemi barsakta belirgin derecede artmış bir innervasyon gösterir ![]() Agangliyonik barsakta adrenerjik ve kolinerjik sistemlerin innervasyonu 2 ? 3 misli artış gösterir ![]() ![]() ![]() Kolinerjik innervasyonda agangliyonik barsakta belirgin derecede artar ve kolinerjik innervasyon esasen eksitatördür ![]() Kontrakte agangliyonik segmentin bir nedeni de gangliyon hücresi fonksiyonunun kaybıdır ![]() Hirschsprung hastalığında gangliyon hücrelerinin kaybı sonucunda, intrensek enterik inhibitör sinirlerde (Esasen düz kasın inhibitörüdür) kaybolurlar ![]() ![]() ![]() Sonuçta; nitrik oksid etkisiyle oluşan barsağın major inhibitör sisteminin kaybı, ayrıca adrenerjik ve eksitatör kolinerjik sinir liflerinin artışı sonucunda düz kas kontraktilitesinde artış ortaya çıkar ![]() Hirschsprung hastalığında ilginç olan nitrik oksidin sadece myenterik(Auerbach) pleksusta olmamasıdır ![]() ![]() İNSİDANS : Hirschsprung hastalığının insidansı 1/440 ? 7000 canlı doğum arasındadır ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Kısa segment hirschsprung hastasının : 1 ? Kız kardeşlerinin riski %1 2 ? Erkek kardeşinin riski %4 Uzun segment hirschsprung hastasının : 1? Erkek kardeşinin riski %24 2? Hasta kadın ise erkek çocukalarının riski % 29 EK ANOMALİLER : Hirschsprung hastalığı genellikle aaaaterm sağlıklı yenidoğanlarda görülenizole bir hastalıktır ![]() ![]() Hirschsprung hastalıklı olguların % 4 ![]() ![]() Bu hastaların prognozu kötüdür ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Hirschsprung hastalığında ince ve kalın barsağın atrezileri de görülebilir ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Hirschsprung hastalığında anorektal atrezi eşlik edebilir ve insidansı %3 ![]() ![]() Hirschsprung hastalığına eşlik edebilen durumlar : 1? Down sendromu (%4,5 ? 16) 2? Anorektal atrezi (%2,8 ? 3,4) 3? İncebarsak atrezisi (%0,25 ? 0,8) 4? Kolonik atrezi ![]() 5? Trizomi 18 6? Ondine?s Curse ![]() 7? Çeşitli nörokristopatik bozukluklar ![]() |
![]() |
![]() |
|