Hücrede Kalite Kontrolü

Günümüz toplumlarında kalite kontrolü, hayatın her alanına girmiş bulunmaktadır Bir uçak veya otomobil fabrikasında, uzmanlıklarına göre bölünmüş çalışanların kimisi motor kısmında, kimisi elektrik aksamında, kimisi de yakıt sisteminde iyi bir ürün ortaya koymak için çalışır

Tamamlandıktan sonra, doğru yapılmış mı diye işleri başka birileri kontrol eder ve ortaya çıkan ürünlerin üzerine "Tamam, kontrol edilmiştir" damgası vurulur Artık bu ürünler satışa hazır hâle gelmiştir Buradaki işçilerden birinin yapacağı küçük bir hata, bütün ürünün hatalı olmasını netice verebilir Araçlarımızdaki fren sistemindeki bir hata, uçaklarda radardaki ve yükseklik cihazındaki kusur, birçok kişinin hayatına mal olabilir

Holografik hususiyetlere sahip kâinat sarayında farklı âlemlerde cereyan eden hâdiselerin benzerleri, mikro ölçekte hücrelerde de vardır Nasıl şirketlerde, hastane, lâboratuvar ve fabrikalarda kalite kontrol sistemleri varsa, hücrelerimizde de vardır Çevremizde fabrikalar, otoyollar, kargo firmaları olduğu gibi, hücrelerde de benzer moleküler sistemler mevcuttur Toplumlardaki kurallar hücrelerimizde de geçerlidir

Bu vakaya moleküler sistemlerdeki sosyoloji adı verilmiştir Meselâ DNA'daki genetik bilgi kullanılarak proteinler üretilirken, her safhada çalışan tamir mekanizmaları sisteme yerleştirilmiştir 300 bin civarında proteinin üretiminde kontrol ve tamir sistemleri, yüksek derece doğrulukta çalıştırılarak, hayat devam ettirilir Hücrede DNA'dan proteinler yapılırken, az miktarda da olsa hatalar olmaktadır Burada insan aklına şöyle bir soru gelebilir Her şeyi kusursuz yaratma kudretine sahip Allah, niye tamire muhtaç bir sistemi içimize yerleştirmiştir? Yaratılan her şey eskimeye ve yıpranmaya mahkûm olduğu için, varlıkların zaman nehrinde akarken, yıpranmaları, yorulmaları ve buna bağlı bazı kusurlar göstermeleri bir nevi imtihan gereğidir



Hücre, çoğalma öncesi çekirdeğinde bulunan DNA'sının bir kopyasını çoğaltması (replikasyon) sırasında, yaklaşık üç milyar kimyevî nükleotidin, birer kopyasını çıkarır DNA'nın kendini eşleştirmesi sırasında hatalı kopya oluşma ihtimali yaklaşık bir ile on milyonda birdir Seyrek de olsa ortaya çıkan bu 'hata'lar, Rahmâniyet'in bir tecellisi olarak yine genetik programa konulan hasarı algılama ve tamir etme sistemleri ile düzeltilmektedir Bir kısmı ise tamir edilemez

Tamir sisteminden kaçan ve sistemde kalıcı hâle gelen hatalar, hakikatte bir tür rahmettir Çünkü bunlar yaşlanma, ölüm, hastalık gibi zâhiren çirkin görünen hâdiselere biyolojik bir perde vazifesi görürler Bu hatalar, bazen bir proteinin yanlış montajına ve neticede hastalıklara sebep olmaktadır

Meselâ DNA tamir sistemindeki bir enzimin eksikliğinde deri kanserleri meydana gelebilmektedir (Sızıntı, Aralık 2007, Mart 2010) Erken yaşlanma (progeria) hastalığının sebeplerinden biri yine tamir mekanizmasındaki arızalardır Dolayısıyla sistemde bütün hatalar, tamir edilmemeli ki, gençliğin, zindeliğin ve sağlığın kıymetinin anlaşılabilmesine vesile olan yaşlanma ve hastalıklar ortaya çıkabilsin

Protein üretim bandı
Vücuttaki birçok fizyolojik hâdisenin ortaya çıkmasında proteinler vazifelidir İnsan hücresinde tahmini 20-25 bin genden, yaklaşık 300 binden fazla protein üretiminin yapıldığı hesaplanmıştır DNA'daki genetik şifre, haberci RNA molekülüne aktarılarak, ribozomlarda protein üretimi yapılır Metabolik faaliyetlerin düzenlenmesinde rol alan enzimler dâhil, hücre zarlarının bir kısmı, saçlarımız, derimiz, kaslarımız, kemiklerimiz kısacası bütün dokularımız binlerce proteinin mükemmel bir şekilde teşkilâtlanmasıyla yaratılmıştır

Çok sayıda aminoasit ihtiva eden polipeptid zincirlerinden meydana gelen proteinler, doğru katlanıp kıvrıldıkları takdirde (protein katlanması) aktif hâle geçerler Proteinin iş gören bir yapı hususiyeti kazanması için gerekli bu katlanma hâdisesi, uzun ve meşakkatli bir süreçtir Proteinler önce kargo sistemi ile endoplazmik retikulum kanallarına, katlanmamış olarak getirilir İçerde bekleyen şaperon isimli moleküller, proteine doğru şekilde katlanması noktasında yardımcı olurlar

Sonra proteinlere üzerine gideceği adresleri bildiren etiketler eklenir Sinyal peptidleri olarak adlandırılan bu küçük yapıların her biri, kendine verilen vazifeyi yerine getirir Katlanarak göreve hazır hâle getirilen proteinler, daha sonra kargo ve posta bölümüne gönderilir, proteinlerin oradan da çalışacağı birime sevkıyatı yapılır



Bugüne kadar cevabı bulunamayan soru şudur:
Milyonlarca farklı şekilde katlanma ihtimali olan protein nasıl oluyor da, en uygun fonksiyonel yapıyı açığa çıkaracak katlanmayı çok kısa sürede gerçekleştiriyor? Misâl olarak 100 aminoasitten meydana gelen bir proteini ele alalım Bu polipeptid zinciri, 10100 kadar farklı şekilde kıvrılıp katlanabilir Bu katlanmalardan çok azı, fonksiyoneldir?

Bu fonksiyonel katlanma biçiminin rastgele bulunabilmesi için ihtiyaç duyulan süreye kâinatın yaşı yeterli olmamaktadır Ancak bu fonksiyonel katlanma, hücrelerde saniyenin yüz milyarda biri kadar kısa bir sürede, en az hatayla gerçekleştirilmektedir Peki, hücrelerde 300 binden fazla proteinin doğru şekilde katlanması işi, nano saniye de nasıl yaptırılıyor? Kanda oksijeni taşıyan hemoglobinin protein kısmı, 141 ve 146 aminoasitlik iki farklı protein zincirinden yapılmıştır

Vücudumuzdaki en büyük proteinlerden olan titin, 34 bin; kaslarımızdaki distrofin 3500 aminoasitten yaratılmıştır Bu iş tesadüflere bırakılsa, 5 milyar yıl yetmeyecektir Titinin tesadüfen doğru şekilde katlanması için Güneş'in yaşı (15 milyar yıl) bile yeterli gelmeyecektir Einstein: "Tanrı zar atmaz" diyerek tesadüflere yer olmadığını ifade ederken, Kur'ân-ı Kerîm de; "Onun katında her şey ölçü iledir" (Rad /8) mealindeki âyetle bu hususa işaret etmektedir

DNA'da kodlanmış genetik bilginin okunmasından başlayıp protein yapımından adrese teslime kadar her aşamada kalite kontrol mekanizmaları hücrenin içine yerleştirildiği için, bizler sağlıklı bir hayat sürmekteyiz Aksi takdirde hücrelerde meydana gelen onlarca hatalı protein ve yanlış adrese gönderilme, hastalıklı bir hayata yol açacaktı İnsan, kendi vücuduna hiç haberi olmadan yerleştirilmiş hayret verici bu ve benzeri mekanizmalarla karşılaşınca Hayy, Kayyum, Adl ve Rahman isimlerini düşünmeden edememektedir

Bilim insanlarını hayrete düşüren iki buluş
Birincisi; "Isı arttıkça kimyevî reaksiyonlar hızlanır" şeklinde ifade edilen kimyadaki genel bir kaidenin istisnasına rastlanılmasıdır Protein katlanmasında bu kaide tersine işler İlk defa protein katlanmasında gözlenen bu kanun, bilim dünyasını şaşırtmıştır Bir kâğıdı önce ikiye sonra dörde sonra sekize katladığımız gibi, proteinlerin de ardı ardına basamaklardan geçerek katlanıp kıvrıldıkları düşünülüyordu Protein katlanmasında birbiri ardına gelen sıranın takip edilmemesi, ikinci şaşırtıcı buluştur

Proteinler birbiri ardına gelmesi gereken sırayı takip etmeden, kuantum geçişi veya katlanması isimli mekanizmayla (bir nevi zıplayarak, tayyi mekân ederek) doğrudan, ara basamaklara girmeden, hızlı bir şekilde fonksiyonel yapıya katlandırılmaktadır Kuantum fiziğinin prensiplerine hücre faaliyetlerinde de rastlanılmıştı Hücrelerde kuantum mekaniğiyle uyumlu hâdiselerin bununla sınırlı olmadığını düşünen araştırmacılar, ileride hücre içi hâdiseler hakkında bildiğimiz pek çok gerçeğin daha farklı olabileceğini belirtmektedirler (Technology Review, 22 Şubat 2011)

Endoplazmik retikulumdaki moleküler bekçiler
Endoplazmik retikulum çok yoğun çalışan bir fabrika gibidir Endoplazmik retikulumdaki ribozomlarda sentezlenen bir protein, üzerindeki sinyal peptidlerine göre, gideceği hedef organel veya hücre neresi ise, oraya postalanmak için hazırlanır Seri üretim yapan bir otomobil fabrikası, nasıl yüzde yüz verimle çalışmayıp arada sırada arızalı üretim yapıyorsa, hücrelerimizdeki üretim faaliyetleri de, küçük ve belirli bir kusur oranı ile çalışmaktadır Ancak hücreleri yaratan Kudret Sahibi, yedekleme ve tamir sistemlerini de beraberinde yaratmıştır Yoksa hayatın devamı mümkün olmayacaktı

2004 yılında endoplazmik retikulumda kalite kontrol memuru olarak vazifeli minicik bir protein keşfedildi Bu proteine bulunduğu konum ve yaptığı vazifesinden dolayı derlin (Degradation in Endoplasmic Reticulum protein), ismi verildi Türkçede derleyen, toparlayan mânâsını çağrıştıran derlin hakikatte, hatalı, yaşlı proteinlerin yıkımında vazifeli endoplazmik retikulumdaki proteine işaret eder Hücrenin organize sanayi bölgesi ve PTT merkezi gibi çalışan endoplazmik retikulum, üretilen proteinin fonksiyonel yapıya katlanması, üç boyutlu hâle geçmesi, kargolanarak gerekli yerlere postalanması gibi işlerde görev alır Fakat sırrı henüz tam olarak çözülememiştir Protein üretim bandında oluşan yanlış katlanmış veya montajında bir kusur bulunan proteini tespit ederek, bozuk ürünü, yok edilmek üzere hücre içi imha merkezlerine yönlendirir

Bu adresleme işi gerçekleşmezse, bozuk protein olduğu yerde birikir ve vücuda zararlı hâle gelir Meselâ, kistik fibroz zar proteini, mutasyonlar veya yanlış katlanma neticesi kusurlu hâle gelirse, derlin ve arkadaşları, bu proteini proteozom adındaki imha merkezlerine yönlendirir Proteozomlarda, kusurlu, eksik, hastalıklı, yaşlanmış ve eskimiş proteinler, öğütülerek parçalara ayrılır ve sonra geri dönüşüm sistemine aktarılır Kistik fibroz zar proteininin kusurlu olduğu ve imha edilemediği kistik fibrozis adlı genetik hastalıkta, akciğerde, pankreasta ve ter bezleri gibi salgı bezlerinde hasarlar oluşur

Erkeklerde kısırlık, bebeklerde dışkı yapamama, bütün hastalarda akciğer ve pankreas yetmezliği en önemli belirtilerdir Günümüzde kistik fibrozis hastalığında ortalama ömür 26 yıldır Yapılan çalışmalarda, derlinin kistik fibroz zar proteinini tespit ederek proteozomlara yönlendirdiği ortaya çıkarılmıştır



Derlinin beraber çalıştığı başka bir yardımcı protein, âdeta bir kargo aracı gibi katlanmamış proteini endoplazmik retikulumdan teslim alır ve proteozomlara götürür İzleme ve tarama görevi olan derlin çalıştırılmadığı zaman, endoplazmik retikulumun stresi artar

Stresten kasıt;
bir mikrop istilâsı, besin ve oksijen azlığı, mutasyonlar ve katlanmamış proteinlerin birikmesidir Endoplazmik retikulumdaki stresi azaltmak için derline BİP adı verilen şaperon ailesinden yardımcı proteinler gönderilmiştir Derlin, ekip hâlinde çalışır Katlanmamış veya eksik montajlı proteini tanıyan derlin ve ekibi, alarm sistemini tetikleyerek ortamda uygun olmayan bir proteinin varlığını haber verirler

Katlan(a)mamış proteinler, endoplazmik retikulumda birikirlerse, bu durum hücre dolayısıyla canlı için iyiye işaret değildir Bu da Alzheimer, Huntington, ALS, Metabolik sendrom ve Diabet gibi birçok hastalığın sebeplerinden biri olabilir Derlin kendine verilen görevi tam olarak yerine getirirse, bu bozuk proteinler tespit edilir, birikmeden imha merkezlerine gönderilir ve neticede hücreler, stresten kurtulmuş olur

Kısacası tıpkı semadaki sistemler gibi canlıların bedenlerindeki hücreler ve hücre içinde birbiriyle sımsıkı münasebet içindeki moleküller ve onları teşkil eden atomlar, olabildiğine mükemmel bir âhenk içinde, belli gayeler istikametinde, pek çok hikmet ve maslahatı ortaya çıkaracak şekilde hareket etmektedir Bu faaliyetlerin hepsi, Allah'ın Hayy olduğu kadar Kayyûm olduğuna işaret eder

Hücre içi protein trafiğindeki kontrol sistemi gibi birçok mekanizma hücrelerde yeni yeni keşfedilmektedir Yeni bilgiler gün yüzüne çıktıkça insan fizyolojisi ve hastalıklar hakkındaki bilgilerimiz daha da artacaktır Bunun neticesinde birçok hastalığın maddî mekanizması daha iyi anlaşılacak ve aynı zamanda hastalara yeni tedavi imkânları sunulabilecektir





Kadir CAN

Kaynaklar
- Younger, J M, Sequential quality-control checkpoints triage misfolded cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Cell 126: 571-582, 2006
- Lilley, B A membrane protein required for dislocation of misfolded proteins from the ER Nature 429: 834-840, 2004A membrane protein required for dislocation of misfolded proteins from the ER 429: 834-840, 2004 [PubMed: 15215855]
- Nishitoh, H, ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress- and ASK1-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1 Genes Dev 22: 1451-1464, 2008
- Nature Review Molecular Cell Biology, Aralık 2008
- Ye, Y, A membrane protein complex mediates retro-translocation from the ER lumen into the cytosol Nature 429: 841-847, 2004
- Sızıntı, Mart 2010, Mu'cizevî Mekanizma: DNA Tamiri
- Sızıntı, Eylül 2009 2010, Hücredeki Organize Sanayi: ER
- Temperature Dependence of Protein Folding Deduced from Quantum Transition, Liaofu Luo, Inner Mongolia University, China,