Kanserde Gen Tedavisi

Hücre çekirdeğindeki kromozomların yapısında bulunan genler, canlılığın ve sağlıklı yaşamın sürdürülebilmesi için gerekli olan çeşitli kimyasal maddelerin üretimi ile ilgili önemli bilgileri taşıyan aktif moleküllerdir

Genler adenin, guanin, timin ye sitozin adındaki bazlardan herhangi birisini içeren nükleotid denilen moleküllerin belirli sayılarda ve belirli bir sıra ile dizilmeleri ile oluşmuşlardır Bir genin yapısındaki nükleotidlerin hangi sayıda olduğunun ve hangi sıra ile dizildiklerinin belirlenmesine genin haritasının çıkarılması da denilmektedir

İnsan hücrelerinde bulunan ve sayılarının yaklaşık olarak 50000 ila 100000 arasında olduğu tahmin edilen genlerdeki nükleotid dizilişlerinin tespit edilmesiyle insanın gen haritası ortaya çıkarılacaktır

İnsanın gen haritasının ortaya çıkarılması düşüncesi ilk defa 1980’li yılların ortalarında gündeme gelmiştir 1988 yılında bu konudaki çalışmalarını birbirinden ayrı olarak yürüten Amerikan Ulusal Enerji Dairesi ve Ulusal Sağlık Enstitüsü ortak çalışmaya karar vermişlerdir 1990 yılında ön çalışmalar tamamlanarak insanın genetik yapısının açıklanmasına yönelik olan “İnsan Gen Projesi” (The Human Genom Project) uygulamaya konulmuştur

İnsanın genetik yapısının anlaşılması ile tedavisinde yeni ufuklar açılan hastalıkların başında kanser gelmektedir Günümüzde kanserin, sonradan kazanılan genetik bir hastalık olduğu kabul edilmektedir Çok evreli ve oldukça karmaşık olması nedeniyle kanserin oluş mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır Ancak doğuştan olan genetik hastalıklarda görülenlere benzer gen bozukluklarının kanserli hastalarda hayatın doğumdan sonraki evreleri içerisinde ortaya çıktığı gösterilmiştir

Genlerin yapısında ortaya çıkan ve hastalık oluşumuna yol açan değişikliğe mutasyon denir Mutasyona uğramış bir gende nükleotid sayısında ya da dizilişinde farklılıklar ortaya çıkmaktadır Bunun sonucunda bu genin kontrolü altında üretilen kimyasal maddeler de anormal yapı ve fonksiyonda olmaktadırlar Eğer bu gen hücrenin büyümesi, farklılaşması ya da bölünmesi ile ilgili genlerden birisi ise oluşan mutasyon kanser oluşumuna yol açabilmektedir Kanser oluşumundan sorumlu tutulan başlıca iki grup gen vardır Bunlar onkogenler ve tümör baskılayıcı genlerdir

Onkogenler hücre büyümesini kontrol eden normal genlerin mutasyona uğramış şekilleridir Mutasyona uğradıktan sonra bulundukları hücreyi kanser hücresi olma yolunda değişikliklere sürüklerler Günümüzde, bilinen onkogenlerin sayısı yüzü aşmıştır Bunlardan çoğunun insan tümörlerindeki varlığı ispat edilmiştir Bu genler arasında en çok tanınanı ve üzerinde en çok çalışma yapılanı “Ras geni”dir Ras geni mutasyona uğradıktan sonra oluşumuna yol açtığı “Ras proteini” ile hücrede bölünmeyi ve kanser oluşumunu başlatmaktadır Tüm insan tümörlerinin % 20–30 kadarında anormal Ras geni gösterilmiştir

Tümör baskılayıcı genler normalde hücrelerin bölünmesine engel olan ve hücrede tümör gelişmesini önleyen genlerdir Bu genlerin mutasyona uğraması ile oluşan genler hücrenin bölünmesini engelleyememekte ve tümör oluşumuna yol açmaktadır Bu genler içerisinde en iyi bilinenleri RB geni ve P53 genidir

Bu genler etkilerini kontrolleri altında üretilen p-RB proteini ve P53 proteini ile gösterirler Normalde DNA’nın kendini kopyalamasını ve hücrenin bölünmesini engelleyerek hücreyi ölüme götüren bu proteinler ilgili genlerin mutasyona uğraması durumunda aktivitelerini kaybetmekte ve hücrede kontrolsüz bir bölünme başlamaktadır

Bu da kanser gelişimi ile sonuçlanmaktadır İnsanlarda görülen kanserlerin yaklaşık % 40’ında RB proteininin inaktif olduğu gösterilmiştir Yine tüm tümörlerin % 50’sinde P53 geninin anormal yapıda olduğu gösterilmiştir

Gen tedavisinin temeli hastalıklı hücredeki hasarlı genin vücut dışında hazırlanan sağlam gen ile değiştirilmesidir Gerçekte bu yaklaşım gen tedavisinin en zor şeklidir Bu tedavinin başarılı olabilmesi için vücut dışında hazırlanan sağlıklı genin bazı taşıyıcılar aracılığı ile vücuttaki hedef hücrelere gönderilmesi gerekmektedir Günümüz teknolojisi ile sağlıklı genlerin hazırlanması kolay olmaktadır Ancak bu genlerin hedef hücrelere gönderilmesi henüz mükemmel bir şekilde yapılamamaktadır

Vücut dışında hazırlanan genlerin hedef hücrelere gönderilmesi için bir takım taşıyıcılar kullanılmaktadır Taşıyıcılar arasında en çok kullanılanları virüslerdir Hastalık yapıcı özellikleri azaltılan virüslere sağlıklı genler yerleştirilerek insan vücuduna verilmekte, bu virüsler vücuttaki tümör hücrelerine yapışarak bu genleri bırakmaktadırlar

Ancak virüsler daha çok bölünmekte olan hücrelere eğilim gösterdiklerinden bölünmeyen tümör hücrelerine yeterli miktarlarda bağlanamamaktadırlar Bu amaçla kullanılan başlıca virüsler retrovirüsler, adenovirüsler ve herpes virüsüdür Son zamanlarda yapılan çalışmalarda AİDS hastalığının etkeni olan HİV grubu virüsler de taşıyıcı olarak kullanılmaya başlanmıştır

Taşıyıcı olarak kullanılan virüslerin kanser hücrelerine istenilen düzeylerde yapışabilmeleri için bazı yöntemler de geliştirilmiştir Taşıyıcı virüslerin yüzeyinin hedef hücrelere yapışma özelliği olan bir takım moleküllerle kaplanması bunlardan birisidir Bu moleküllerden bazıları röntgen ışınlan ile uyarıldığında aktive olacak şekilde üretilmiş olup, vücuda verildikten sonra belli bölgeler (mesela karaciğer kanseri için vücudun bu bölgesi) röntgen ışınlarına maruz bırakılarak özellikle bu alanlarda virüslerin kanser hücrelerine yapışması artırılabilmektedir

Virüsler dışında da taşıyıcılar vardır Lipozom denilen yağ zarları ve plasmid denilen hücre parçacıkları da bu amaçla kullanılmaktadır Bunlarla yapılan çalışmalar daha az sayıda olup virüslere göre daha yetersiz sonuçlar oluşturmuşlardır

Gen tedavisinde bozuk genin düzeltilmesi prensibi dışında başka tedavi prensipleri de vardır Yale Üniversitesi’nden Dr Albert Deisseroth’un tanımladığı yöntemde kanserli hastalara viral taşıyıcılar aracılığı ile normalde insanda bulunmayan “sitozin deaminaz” enzimi geni verilir

Bu gen tümör hücrelerinde bu enzimin sentezlenmesini sağlar Bu sırada hastaya yüksek dozlarda verilen ve zararlı etkileri olmayan 5-FC ilacı bu enzim tarafından tümör hücreleri içerisinde etkili şekli olan 5-FU’ya dönüştürülür Bu şekilde sağlıklı hücrelere zarar vermeden sadece kanser hücreleri içerisinde etkili düzeylerde ilaç aktivasyonu sağlanır

Yine benzer bir yöntemle içerisine herpes simpleks virüslerinde bulunan “timidin kinaz enzimi geni” yerleştirilen taşıyıcı virüsler kanser hücrelerine ulaştıklarında bu hücrelerde timidin kinaz enziminin üretilmesini sağlarlar Bu enzim de normal vücut hücreleri için zararlı etkisi olmayan “ganciclovir” isimli ilacın, tümör hücreleri içerisinde aktive olarak, kanserli hücreleri yok etmesini sağlar

Bir diğer tedavi yaklaşımı yukarıda anlatılan onkogen proteinlerinin sentezlenmesinin engellenmesidir Bilindiği gibi onkogenler kontrol ettikleri proteinler aracılığı ile kanser oluşumuna yol açmaktadırlar Eğer bu proteinlerin yapımı engellenirse kanser yapıcı etkileri azalacaktır Buna bir örnek olarak RB proteinin yapımı kademelerinde rol oynayan “farnesil transferaz” enziminin engellenmesini gösterebiliriz Bu enzimin çalışmasını engelleyen ilaçların verildiği hastalarda yeni tümör oluşumunun engellendiği gösterilmiştir

Günümüzde yüzden fazla klinik çalışmada 2500’ün üzerindeki hastaya çeşitli yöntemlerle gen tedavisi uygulanmaktadır Gen tedavisi şu anda emekleme dönemini yaşamakla birlikte kısa zaman içerisinde kanser başta olmak üzere pek çok hastalığın tedavisinde önemli roller üstlenecektir



Dr Musa SARAÇOĞLU
Vedide Tavlı

Kaynaklar
- Weichselbaum RR, Kufe D: Gene therapy of cancer, Lancet 349 (suppl II): 16-18, 1997
- Caldas C, PonderBAJ, Cancer genes and molecular oncology in the clinic, Lancet 349 (suppl II): 16-18, 1997
- The Human Genom Project