Delilik Geni...

Psikiyatrik bir hastalık geliştirmeye genetik olarak yatkın olabilir miyiz? Eğer moleküler analiz bizi aydınlatabilirse, bu tür bir çalışma, çok sık rastlandığı gibi, delilikten sorumlu bir genin araştırılması olmayacak-tır Bu konudaki bir araştırma, kişinin verili bir patoloji geliştirmeye az ya da çok uygunluğunu belirleyen genom değişimlerini ortaya çıkartmaya çalışır Bu risk etkenleri sayıca çoktur ve tanımlanmaları zaman alacaktır Bugüne kadar, bu tür bulgulan bildiren yayınlardan hiçbirinin doğrulandığı görülmedi 1980'li yılların başından itibaren, moleküler biyoloji ve genetik analiz alanındaki gelişmeler, psikiyatrik hastalıkların incelenmesinde yeni bakış açılan sunmuştur

Aslında, patolojik süreçlerin ve belirtilen etkenlerin daha iyi anlaşılması, tedaviyle ilgili bazı ölçülere varmamızı sağlayabilir Bu yüzden birçok araştırma ekibi yeni bir araştırma alanına atılmıştır: genetik risk etkenlerinin tanımlanması Risk kavramı veya genetik yatkınlık, psikiyatrik hastalıkların da içine girdiği, çok etkenli hastalıklara özgüdür Gerçekte, tek bir genin mutasyonundan kaynaklanan hastalıkların söz konusu olduğu durumlarda, bir kişi hastalığa yatkın değildir: ya patolojiden sorumlu zararlı bir mutasyon taşıyordur ve hastalanacaktır ya da taşımıyordur ve hastalanmayacaktır Buna karşılık, psikiyatrik hastalıklarda bu kadar açık bir bağ yoktur Bunlar sadece, genetik kısmı değerlendirilmeye çalışılan bazı etkenlere bağlı olarak gelişebilirler

Bu, işlevsel bir değişikliğe ve bunun sonucunda da küçük ya da büyük bir hastalık geliştirme riskine sebep olan genom değişimlerine bağlıdır Bu risk etkenleri nasıl tanımlanır? Her şey DNA'nın ve daha özel olarak bir kişiden diğerine değişiminin analiziyle başlar Genom haritası sayesinde, her kişi için bir çeşit kimlik kartı oluşturulabilir Bunlar gerçekte, genetik belirteç olarak adlandırabileceğimiz, bir kişinin karakteristik DNA değişimleridir

Nükleotitlerin tekrar sayısının aykırılığından, azot bazlı basit değişimlerden veya daha başka tanımlanabilir değişimlerden söz edilebilir LOD (logarithm of the odds-tek sayıların logaritması) skoru istatiksel bir ölçümdür Bu değer, önerilen varsayım (genetik bağlantı) ile ters varsayım (bağlantı yok) arasındaki olasılıklar ilişkisinin logaritmasıdır Eğer Lod skoru 3'ten fazla ise ki bu bağlantının bağlantısızlıktan 1000 kere daha olanaklı olduğunu gösterir- tek bir gene bağlı hastalıklarda genelde, genetik bağlantı lehine karar verilir

Yatkınlık veya risk etkenleri için nereye bakılması gerektiği bilinmediği için, bunların yerleri belirteçlere göre belirlenebilir Bu yüzden, hastalık ve belirteçlerin aynı ailede nasıl bulunduğu üzerinde çalışılmaktadır Eğer, klinik bulgular ve birbirinden bağımsız olarak geçmediklerini kanıtlayan verili bir belirteç arasında bir bağıntı kurulabilirse, bunun genetik bir ilişki olduğu söylenir Bu durumda aranan yatkınlık etkeni söz konusu işaret noktasına yakın olmalıdır Genetik ilişki analizi, istatiksel olarak yorumlanan bir skorun yardımıyla, işte bu bağıntıyı ölçer Skor (lod skoru) kavramı, moleküler genetik kavramından çok daha eskidir Tek bir gene bağlı hastalıklarda bu genin yerinin belirlenmesi için, 1955 yılında Newton Morton tarafından ortaya atılmıştır

Psikiyatrik hastalıklar farklı
Bu başarıların sarhoşluğunda, tek bir gene bağlı hastalıklar için kullanılan yöntemin, psikiyatrik hastalıklar gibi çok etkene bağlı hastalıklara da uygulanabileceği sanıldı Bu konuda biraz acele edildi, çünkü bu yöntem, risk etkeninin taşınma biçimini belirlemeyi gerektiriyordu Oysa bu, çok etkenli hastalıklar söz konusu olduğunda olanaksızdır Ne bu etkenlerin sayısı, ne etkilerinin önemi, ne de ortaya çıkışlarındaki çevresel koşullar önceden bilinmemektedir Buna rağmen, tek bir gene bağlı hastalıkların paradigması, dogmatik bir biçimde kendini da-yatmaya devam etmiştir Ağır ve pahalıya mal olan birçok çalışma yorumlanamayacak sonuçlarla son bulmuştur

Eğer çok etkenli hastalıkların incelenmesi için yapılan bağlantı analizi geçerliliğini korursa, bu analiz benimsenmelidir Kullanılan analiz yöntemlerinde artık, taşınma biçiminin bilinmesine gerek kalmamıştır Çok çeşitli yöntemler geliştirilmiştir ve bunlardan bazıları lod skorunu kullanmaktadır Ancak kullanılan araç ne olursa olsun, belli bir hata payı dahilinde bir bağlantının (veya bağlantısızlığın) olduğu sonucuna varmak için, her zaman istatistiksel bir yöntem kullanılır Buna karşın, yatkınlık etkeni ve belirteç arasındaki uzaklık değerlendirmesi artık yoktur sadece bağlantı test edilir

Bütün bu yöntemler özünde zor bir problemle karşı karşıya kalır: Yanlış bir yargıya vararak bir yatkınlık etkeninin varlığına karar verme riski (olumlu hata) ile var olan bir etkenin tespit edilememesi (olumsuz hata) arasında bir uzlaşma nok ciddi çılgınlıklara varan geniş bir klinik alanı ktası bulmak Olumlu hata riski, gerçekleştirilen test sayısıyla ve dolayısıyla bağlantının test edildiği belirteç sayısıyla arttığı için, genom üzerine yapılan her sistematik araştırmada bulunur Psikiyatrik hastalıklar söz konusu olduğunda bu zorluk artar; çünkü testlerin sayısı çoğalmıştır Gerçekte bu hastalıkların, hafif bunalımlardan çovardır 0 halde, aynı genetik determinizmden yola çıkan bir sınıflandırma yapmak özellikle zordur Bu hastalıklar üzerinde çalışan araştırma ekiplerinin sayısı çok önemli hale gelmiştir Ve bu ekipler testlerin sayısını on katına çıkarmak için çalışmaktadır

Nasıl bir çalışma stratejisi?
Bioistatikçiler olumlu hata olasılığını azaltmak için, bağlantı analizlerinde gerçekleştirilen testlerin sayısını da hesaba katmak gerektiğini belirtiyorlar Bu, bağlantının olduğunu söylemeye izin veren skor değerini yükseltmeye yarar Bu durumda tam tersi bir sorun oluşur Bu değeri yükseltirken tehlike, etkisi olan genetik etkenleri artık bulamamaktır Oysa, birçok etken birbirini etkilediğinde ve bu etkenler çevreden kaynaklandığında, var olan güç zaten zayıftır Psikiyatrik hastalıklar için, aile çevresinin etkisini genetik etkiden ayırt etmek özellikle zordur Eğer bir çocuğun ebeveynlerinden birinin, hatta ikisinin de bir hastalığı varsa, bu çocuk daha yüksek bir genetik risk taşıdığı gibi, elverişsiz çevrenin de mirasçısıdır

Bu koşullarda epidemiyolog genetikçiler için bir çalışma stratejisi oluşturmak çok zordur Biliyoruz ki, geniş medyatik yankı uyandıran araştırmalar ile çelişen bulgular, çeşitli güçlüklerle karşılaşmak-

tadır ve bunların yayınlanması zordur Psikiyatri alanındaki yayınların çoğu, genomun değişik bölgelerindeki genetik bağlantılar konusunda tam olarak doğrulanmayan yargılara varmaktadır Bu konuda Maryland Akıl Sağlığı Enstitüsü'nden Steve 0 Moldin~in şizofreniyle ilgili makalesi ve Stanford Universitesi Genetik Bölümü'nden Neil Risch ve David Bostein 'in manik-depresif üzerine yazdıkları makale okunmalıdır

Psikiyatrik hastalıklarda risk etkenlerinin tanımlanmasındaki metodolojik anlaşmazlıklar neden ortaya çıkar? Bunlardan biri, incelenecek aile yapısı tipinin seçimiyle ilgilidir Küçük yapılar (kız kardeş veya erkek kardeş çiftleri), tek bir gene bağlı hastalıklarda daha çok önem verilen geniş soy incelemelerinin üstüne geçmeye başlamıştır Küçük yapılarda yapılan bu araştırmalar, incelenen klinik alanı daraltmaya izin verir

Esasında bir genetik belirteç bir risk etkenine çok yakınsa, genetik belirteçle hastalığın belirtisi arasında, sadece aile seviyesinde değil, aynı zamanda nüfus seviyesinde de bir bağıntı var olabilir 0 zaman hastalıkla belirteç arasında bir eşleştirmeden söz edilir Bu durumda test, bir hasta grubundaki belirteç biçimlerinin kontrol grubununkilerle karşılaştırılmasına dayanır

Philadelphia Üniversitesi Genetik Bölümü'nden R Spielman ve meslektaşları, aynı zamanda yapılacak bir bağlantı ve eşleştirme testini ilk önerenler olmuşlardır Neil Rish'in ekibi ise genom üzerine sistematik araştırmaların yararlarını değerlendiren ekip olmuştur Birçok çalışma, olumlu hata sorununun (milyonlarca test sebebiyle) ne kadar arttığını fark etmeden, biraz acele edilerek yapılmıştır

Analizin gücünü artırmanın bir yolu, Steve 0 Moldin'in çok doğru bir şekilde yaptığı gibi, klinik kriterleri ve incelenen belirteçleri, büyük ölçekli bir işbirliğinde birleştirmektir Bir diğer strateji ise, testlerin sayılarını azaltarak, bütün bir genomla ilgilenmek yerine sadece bazı gen-ler üzerinde çalışmaktır

Aday genler
ULA sistemi, organizmanın bağışıklık sistemine müdahale eden bir gemiler bütünüdür Aday olarak adlandırılan bu gemiler, işlevleri için seçilebilir Bu şekilde, yakalanma riskinin bu genlerin değişik ifadelerinden kaynaklanıp kaynaklanmadığı test edilir Böylece, HLA sistemi genlerinin ve insüline bağlı diabetteki insülin geninin, veya Alzheimer hastalığındaki apoliprotein E'nin rolü gösterilmiştir Psikiyatrik hastalıklar için nörotranmisyondaki gemiler iyi adaylardır Genetikçiler ile fızyopatolojistler arasındaki işbirliği, üzerinde çalışılacak genlerin seçimine yardımcı olur İlk önce yapılması gereken, hastalıkla ilintili genetik bağlantıları gösteren bölgelerdeki gemileri inceleyebilmek için genomun sistematik bir taramadan geçirilmesidir

Moleküler genetikteki ve bilgisayar alanındaki hızlı gelişmeler genom üzerindeki çalışmaları artırmıştır Bunları durdurmaya çalışmak boşunadır Ama, hastalar ve aileleri için yanlış umutlar vermemek veya hatalı yorumlar yapmamak önemlidir

Dolayısıyla, delilik geninden -ve aynı şekilde diabet geninden- bahsetmekten vazgeçelim Böyle bir sadeleştirme, genetik risk etkeni kavramının kendisini de bulanıklaştırmakta ve yanlış bir görüntü ortaya çıkarmaktadır