Çocukluk Çağının Major Tümörleri 1

ÇOCUKLUK ÇAĞININ MAJOR TÜMÖRLERİ

PEDİATRİK ONKOLOJİK PRENSİBLER

Pediatrik onkoloji multidisipliner bir uygulamadır

Pediatrik onkoloji disiplinin başlangıcı Farber (1948) ile olmuştur

Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda folik asit antagonisti (Aminopterin) verilmesiyle geçici remisyon sağlandı Bu başarı çocukların malign hastalıklarında kemoterapinin etkili olabileceğinin ilk göstergesidir Daha sonra 1956 yılında metotreksat , çocukluk çağının solid tümörü olan koriokarsinomada başarılı olmuştur

?Kombinasyon kemoterapisi? ise ilk defa 1960 lı yıllarda Hodgkin hastalığı ve akut lenfoblastik lösemi tedavisinde kullandı

EPİDEMİYOLOJİ ?

Sağ kalım oranları

Çocukluk çağı kanserleri nadirdir Kanserli insanların tümünün sadece % 2 si kanserli çocuklardan oluşur

Bir yaş altındaki (< 1 yaş) çocukların en sık ölüm nedenleri:

Travma

Tümör

ABD de 15 yaş altındaki (< 15 yaş) çocuklarda yıllık yeni kanser olgusu sayısı ; 130 / 1 milyon nüfus / yıl dır

ABD de yılda yaklaşık olarak 9000 çocuk kanser tanısı almaktadır ABD de 1973 ? 1987 yılları arasında çocukluk çağı kanserlerinin sıklığı %4 artış göstermiştir

Çocukluk çağının en sık görülen kanseri lösemidir Çocuklarda en sık görülen solid tümör ise beyin tümörleridir Daha sonra lenfomalar ve sıra ile nörpblastom , yumuşak doku sarkomları , wilms tm , osteosarkom gelir

Her tümör yaklaşık olarak % 5 ? 8 sıklıkla görülür

ÇOCUKLARIN KANSERLERİ (%)

Lösemiler 30

Beyin tümörleri 25

Lenfoma 15

Nöroblastoma 8

Sarkom 7

Wilm?s tm 6

Osteosarkom 5

Retinoblastom 3

Hepatoblastom 1

Bir çok kanserin çevresel faktörler ile ortaya çıktığı düşünülür Fakat çocukluk çağı kanserlerinin çoğunun nedeni bilinmemektedir

Çocukluk çağı kanserlerinde sağ kalım oranları artmaktadır

1960 lı yıllarda ? % 30 , 1980 li yıllarda ? % 65 ? 70

Sağ kalım oranlarındaki artışın üç nedeni vardır :

Çocukluk çağı kanserleri genellikle kemoterapiye duyarlıdırlar

Çocukluk çağı kanserlerine multidisipliner yaklaşılır

Bu çocukların büyük kısmı en güncel tedavilerin uygulandığı kanser merkezlerinde tedavi olurlar

TÜMÖR BİYOLOJİSİ

Kanser , tek bir hücreyi değiştiren genetik olayların sonucudur Normal hücre çoğalmasının anlaşılmasıyla malign hücre transformasyonu hakkında da bilgi sahibi olunmuştur Moleküler biyolojik tekniklerin ilerlemesi sonucunda normal ve malign hücrelerin çoğalmasını regüle eden onkogenler tanınmışlardır

Başlangıçta tümör ekstrelerinin ?Retrovirüsler? adı verilen virüsleri içerdikleri anlaşılmıştır Bu retrovirüsler , kültür ortamında normal hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmalarını sağlayan bazı genleri içerirler Bu genlere aslında bu viral onkogenler ; protein ürünleri hücre çoğalmasını kontrol eden normal hücresel genlerden türemişlerdir Bu tip hücresel genlere ?Proto ? onkogenler? adı verilir Bugün bilinen yaklaşık 100 kadar proto ? onkogen vardır Bunların etki mekanizmaları hücre siklusunun spesifik fazlarına göredir

Normal hücrelerin malign hücreler ile kültür ortamında füzyonu sonucunda ise , malign hücrelerin artık düzensiz çoğalmaktan vazgeçtikleri gözlenmiştir Bu gözlem sonucunda tümör büyümesini baskılayan başka bir grup gen olduğuna inanılmıştır Bu grup genlere tümör süpresor genler (Resesif onkogenler yada antionkogenler de denir) adı verilir Tümör supresör genler normal insanlarda bulunur ve hücre çoğalmasını düzenlerler Bu genlerin her iki kopyasının da kaybı yada inaktivasyonu sonucu kontrolsüz hücre çoğalması ve kanser ortaya çıkar Bugün yaklaşık 7 tümör supresör gen vardır

Tümör hücresindeki non ? random kromozom hasarlarının tespiti ile kanserin genetik yapısı anlaşılmaya başlandı ;

1 ? 1970 li yıllarda ?Kromozomal bantlama tekniği? kullanılarak subkromozomal delesyonlar , inversiyonlar ve translokasyonlar ortaya çıkarıldılar

2 - Daha sonraları , bu kromozomal anomali bölgelerindeki proto ? onkogenler ve tümör süpresör genler gösterildiler

3 ? 1980 li yıllarda ?Floresanlı in situ hibridizasyon? tekniği kullanılarak , floresanlı deoksiribonükleikasit (DNA) probları yardımıyla , bir kromozom üzerindeki tek bir genin lokalizasyonu ve gösterilmesi mümkün kılındı

Bir çok solid tümörde ve hematolojik malignitede sabit sitogenetik anomaliler söz konusudur

Solid tümörlerin sitogenetik analizi hematolojik malignitelere oranla daha zordur

Sabit sitogenetik bozukluklar tespit edilen tümörler :

Ewing?s sarkom

Germ hücreli tm ler

Glioma

Medulloblastom

Primitif nöroektodermal tm

Retinoblastom

Alveolar Rabdomyosarkom

Wilm?s tm (11p13 , 11p15)

Sinovyal sarkom

Pediatrik kanserlerdeki sitogenetik anomalileri bilmenin yararları :

1? Özellikle diferansiye olmamış ufak , yuvarlak , mavi hücreli tümörlerin tanınmasında :

Ewing sarkomunda : t(11;22)(q24:q12)

Alveolar Rabdomyosarkomda : t(2:13)(q3714) translokasyonlarının saptanması tanı koydurur

2? Prognozun belirlenmesinde :

Nöroblastomda 1 kromozomun uzun kolunda (1q) delesyon varsa prognoz kötüdür

Tümör hücresinin içerdiği DNA miktarının bilinmesi (DNA İndex) prognozun belirlenmesinde rol oynar Flow cytometry ile tümörlü ve normal dokulardaki hücrelerin DNA miktarlarına bakılır Normal insan hücreleri diploiddir ve DNA indeksleri 1 dir (=1)

Hiperdiploid hücrelerde , diploid 46 kromozomdan fazla DNA vardır Hiperdiploid hücrelerin DNA indeksi 1 den fazladır (>1)

DNA İndex > 1 ? iyi prognoz

Nöroblastom

Embriyonel Rabdomyosarkom

Medulloblastom

DNA İNDEX > 1 ? ise prognoz kötü

Alveolar Rabdomyosarkom

Wilm?s tm

DNA İNDEX > İ İYİ PROGNOZ DNA İNDEX > 1 KÖTÜ PROGNOZ

Nöroblastom - Wilm?s tümörü

Medulloblastom - Osteosarkom

Embriyonel Rabdomyosarkom - Alveolar Rabdomyosarkom

3? Tümörün sitogenetik anomalilerinin bilinmesi sayesinde translokasyon bölgeleride bilinir Böylece yeni onkogenlerin ve tümör supresör genlerin tanınması sağlanır

Normal hücre büyümesi , DNA replikasyonu ve mitoz fazlarının arasında iki büyüme fazı (G1 ve G2) bulunmasından oluşan ?Hücre siklusu? ile olur Hücreler ayrıca geçici olarak siklus dışına çıkarak dinlenmeye (Go) geçerler

Hücre siklusu 24 saattir Nükleus içermeyen nöronlar , eritrositler ve iskelet kası hücreleri bu siklusa girmez 24 saatlik hücre siklusunun % 90 ı interfazda geçer Mitoz ise 1 ? 2 saati alır İnterfaz , hücre bölünmesi arasındaki fazdır İnterfazda hücre yapısal ve enzimatik proteinlerini senaaaler Mitozda ise , iki katına çıkan hücre kütlesi 2 ye ayrılır

Hücre siklusu 8 saat ? 100 gün arasında sürebilir (ort 24 saat)

İnterfaz : G1 (Growth) fazı ile başlar G1 de yüksek senaaa aktivitesi vardır İnterfazın ufak bir kısmı olan S (Syntesis) fazında DNA replikasyonu olur S fazında her kromozom bölünerek kendinin aynısı ?Sister? kromatidi oluşturur Daha sonra G2 (Growth) fazı gelir M (Mitoztik) fazda ise önce çekirdek bölünmesi (mitoz) , daha sonra stoplazmik bölünme (sitokinez) oluşur

G1 ? Growth

S ? Synthesis (DNA Replication) sister chromatids

G2 ? Growth

M ? Mitosis ? Mitosis , Cytokinesis

Go ? Resting phase

İnsan vucutunda ortalama 10 üzeri 13 hücre vardır

İNTERFAZ : G1 + S + G2 ?

BÖLÜNME : M ? 24 Saatlik hücre siklusu

DİNLENME : Go ?

Hücre dışından gelen bir stimulus signaling proteinler yardımıyla hücre yüzeyinden alınırlar Sitoplazmadan geçirilip nükleusa ulaştırılırlar Burada proteinler DNA ya bağlanarak büyümeyi düzenleyen genlerin ekspresyonunu sağlarlar

?Growth ? Regülating? genler :

Hücrenin bölünmesi

Hücrenin farklılaşması

Apoptozis aşamalarında rol oynayarak , hücrenin bölünmesini , farklılaşmasını sağlar

Proto ? onkogenler , büyümeyi uyaran (Growth promoting) genlerdir Hücrenin , hücre siklusuna girmesini ve bölünmesini sağlarlar

Tümör supresor genler , kontrol (Checkpoint) edici genlerdir Hücre siklusunun hızını kontrol ederler Bir miktar yavaşlama aslında hücre onarımını da sağlar

NORMAL KONTROL :

Growth ? promoting onkogenin aktivasyonu sonucunda

Growth ? Regulating tümör supresor genin kaybı ile bozulursa ?Karsinogenez? ortaya çıkar

Normal çalışan (Düzenlenmiş) bir hücre topluluğunda , bölünme siklusuna giren hücreler en sonunda ya farklılaşırlar yada dinlenmeye geçerler Eğer hücre sayısı artacak ise :

Hücre siklusu süresi kısalır

Hücre siklusuna giren hücre sayısı artar

Apoptozise giden hücre sayısı azaltılır

Düzenleyici mekanizmaların tüm aşamalarında proto ? onkogenler etkendir

Karsinogenezde ise etkili olan onkogenin etkisiyle bu üç mekanizma yeniden düzenlenir ve hücre bölünmesi / sayısı artar

Bu hızla çoğalan hücrelerin sayısı normal hücre sayısını geçer Hızlı çoğalan hücrelerde daha çok genetik defekt ortaya çıkar Daha fazla onkogen aktive olur Daha malignleşir

ONKOGENLER

Onkogenler hücre çoğalmasını uyaran (Growth ? promoting) genlerdir Onkogenler aşağıdaki gibi etki ederek hücre siklusunu hızlandırır :

Ekstrasellüler Growth faktörler

Membran protein kinazlar (Sinyal ve Growth faktör reseptörleri)

Membran sinyal transduserler

Nükleer transkripsiyon faktörler

Cell Signal Transduction

Ekstrasellüler Growth faktörlerin transmembran Growth faktör reseptörüne bağlanmasıyla başlayan olay sonunda reseptörün protein kinaz aktivitesi indüklenir

Diğer proteinler fosforillenmiş reseptöre bağlanarak nükleusa ;

Membran kinazı

Stoplazmik kinaz aracılığı ile sinyal iletirler

Bu olayların sonucunda ; DNA ya bağlanarak hücre çoğalmasıyla ilgili genlerin transkripsiyonunu etkileyen nükleer transkripsiyon faktör aktive olur

ONKOGENLER TÜMÖR

1 ? Growth Faktörler / Reseptörleri

ras , sis Astrositom

erbB2 Glioblastoma

trk Nöroblastoma

2 ? Protein Kinaz

src Rabdomyosarkom

Osteosarkom

Ewing sarkom

Ick Lenfoma

abl Lösemi

3? Signal Transducers

K ? ras AC , Kolon CA

N ? ras Nöroblastoma

H ? ras Karsinomlar

4? Transkripsiyon Faktörleri

C ? myc Burkitt Lenfoma

N ? myc Nöroblastoma

Ufak Hüc AC CA

myb Kolon CA

Proto ? onkogen ürünlerinin mutasyonu veya overexpresyonu sonucunda proto ? onkogenler aktive edilirler

Gen mutasyonu : Ya sporadik yada hücre içerisine retroviral yerleştirilme sonucundadır

Overexpression : Ya gen amplifikasyonu ile yada kolaylaştırılmış gen transkripsiyonu yoluyla olur Overexpression kromozomal translokasyonlarda oluşan genlerin yeniden düzenlenmesinin sonrasında ortaya çıkar

Translokasyon bir onkogenin overexpressionuna neden olabilirler Translokasyonlar ayrıca ?Füzyon onkogeninin? oluşmasına da yol açabilirler

Füzyon onkogeni ? Daha önceden birbiri ilr bağlantısı olmayan iki genin birbirine bağlanması sonucunda ortaya çıkan onkogen

Translokasyon ? Bir onkogenin overexpessionu Füzyon onkogen formasyonu

B serisi lenfoid hücrelerin malign hastalığı olan Burkitt lenfomanın onkogen aktivasyonunda , karakteristik bir translokasyon söz konusudur (C ? myc onkogeni)(Translokasyona bağlı)

Burkitt Lenfomada : ( Translokasyona bağlı onkogen C ? myc overexpessionu)

C ? myc onkogeninin , B lenfositinde bulunan immunglobulin ağır yada hafif zincir geni ile translokasyonu söz konusudur Bu translokasyonun sonucunda B lenfositte C ? myc onkogeninin overexpressionu ortaya çıkar

C ? myc düzeyleri yüksek olan hücrelerin yüksek proliferasyon hızları vardır C ? myc düzeyleri düşük olan B lenfositlerin proliferasyon hızları da düşüktür

Onkogen aktivasyonunun diğer bir yolu da :

Gen amplifikasyonu sonucunda onkogen proteinlerinin overexpressionudur

Tümörde onkogenin birçok kopyası iki şekilde bulunabilir :

DM (Double ? Minute kromozomlar)

HSR (Homojen Boyanan Bölgeler)

DM ler nükleus içindeki kromozomal DNA nın ufak , bağımsız parçalarıdır

HSR ler uniform şekilde boyanan kromozom içindeki DNA nın uzun segmentleridir

Nöroblastom : ( Gen amplifikasyonuna bağlı N ? myc onkogeni overexpressionu)

N ? myc onkogeni DM ler ve HSR ler şeklinde amplifikasyona uğrarlar N ? myc amplifikasyonunun varlığı ise nöroblastomda kötü prognozu ve hastalığın ortaya çıktığı zaman ileri evrede olmasını gösterir

Günümüzde N ?myc onkogeninin multipl kopyalarının varlığı tespit edilen nöroblastom hastalarının tedavisinde , evreleme dikkate alınmadan çok agresif tedavi başlanmaktadır