Somatik Hipermutasyon

B hücreleri bakteri ve virüs gibi yabancı maddeleri tanımlamak ve nötralize ederek ev sahibini korumak için antikorlar üretirler

Somatik hipermutasyon veya SHM, edinilmiş bağışıklık sisteminin bir parçası olarak, sistemin yabancı cisimlere (örn mikroplara) karşı durmasında görev alan hücre içi bir mekanizmadır

SHM, bağışıklık sisteminin, yabancı yapıları (antijenleri) tanımakta kullandığı almaç gruplarını çeşitlendirir ve bağışıklık sisteminin canlının yaşamı süresince karşılaştığı yeni tehtidlere karşı uyum sağlamasını sağlar

Somatik hipermutasyon immunoglobulin genlerinin çeşitli bölgelerini etkileyen programlanmış bir mutasyon sürecini kapsamaktadır Mutasyonların diğer çeşitlerinden farklı olarak, SHM sadece yaşayan bağışıklık hücrelerini etkiler ve bu mutasyonlar yavrulara aktarılmaz[2] Yanlış hedeflenmiş somatik hipermutasyon B-hücreleri, lenfomalarının gelişiminden sorumlu mekanizma olabileceği nedeniyle günümüzde araştırılmaktadır

Hedeflenme

Bir B hücresi bir antijeni tandığında, bölünmek ya da çoğalmak için uyarılmış olur Çoğalma sırasında, B hücresinin reseptör lokusu son derece yüksek somatik mutasyon oranı gösterir ki; bu en azından 105-106 genom çapındaki mutasyonların normal oranından çok daha büyüktür Meydana gelen mutasyonlar, temel olarak ara sıra oluşan eklemeler (insersiyonlar) ve kayıplar (delesyonlar) ile birlikte görülen tek baz yerine geçmeler (subsitüsyonlar) şeklindedir Bu mutasyonlar en çok, çok-değişebilen (hypervariable) bölgeler olarak da bilinen, DNA'nın "sıcak-noktalar"ında meydana gelirler Yönlendirilen bu hipermutasyon, özgül bir yabancı antijeni tanıyabilme ve ona bağlanabilme yeteneğine sahip olan immünoglobülin reseptörlerini ifade eden B hücrelerinin seçilimi için olanak sağlar Bu bölgeler, "tamamlayıcı karar-bölgeleri"ne benzerler, immünoglobulindeki antijen tanıma bölgeleriyle ilişkilidirler

Bu hedeflenmenin kesin doğasının ne yazık ki çok az anlaşılmış olmasına rağmen, bunun, hata-eğilimli ve yüksek-özgünlükte onarım yapan bir denge tarafından kontrol edildiği düşünülmektedirBu yönlendirilmiş hipermutasyon, özgül bir yabancı antijeni arttırılmış şekilde tanıma ve bağlama yetisine sahip olan immunoglobulin almaçlarını ifade eden B hücrelerinin seçilimini göz önünde tutmaktadır

İşleyiş

Sitozinin kimyasal yapısı

Urasilin kimyasal yapısı

Deneysel bulgular, SHM mekanizmasının, DNA'daki sitozinin urasile deaminasyonunu sağlayan "AID" (aktivasyonu-teşvikleyen deaminaz) "sitidin" olarak adlandırılan bir enzim tarafından yapıldığı görüşünü desteklemektedir Bir sitozin-guanin çifti bu yüzden, doğrudan bir urasil-guanin yanlış eşleşmesine değiştirilmiş olur

Urasil kalıntıları normalde DNA'da bulunmaz, bu nedenle genom bütünlüğünü sağlamak için, bu mutasyonların bir çoğu yüksek-doğruluklu DNA yanlış-eşleşim-onarım enzimleriyle düzeltilmiş olmalıdır Urasil bazları, onarım enzimi urasil-DNA glikolilaz tarafından çıkarılırHata-eğilimli DNA polimereazlar bundan sonra, boşluğu doldurmak ve mutasyonlar yaratmak için toplanabilirler Bu yeni DNA sentezi, ya deaminlenmiş sitozininin kendinde ya da bitişindeki baz çiftlerindeki konumlarda sıklıkla oluşan mutasyonları ortaya çıkaran, hata eğilimli DNA polimerazları içerir B hücresi bölünmesi sırasında, DNA'nın immünoglobulin değişebilir bölgesi, okunur ve çevirilir B hücrelerinin hızla çoğalan popülasyonlarındaki mutasyonların ortaya çıkması, nihai olarak; seçilebilecek antijen için en büyük yatkınlığı gösteren B hücresinden, hafifçe farklılık gösteren almaçlar ve antijen için çeşitlenmiş özgüllüğe sahip olan binlerce B hücresinin üretimiyle sonuçlanır En yüksek ilgiyi gösteren B hücreleri, bundan sonra, tekrar bir enfeksiyon durumunda arttırılmış bağışıklık yanıtının verilmesine katkıda bulunan uzun-yaşamlı hafıza B hücrelerine ve antikor üreten plazma hücrelerine farklılaşmak üzere seçilirler

Hipermutasyon süreci ayrıca, bir canlının kendi hücrelerinin imzası karşısında "kendini-seçen" hücrelerden yararlanır Bu oto-seçim sürecinin hatalarının, bir öz-bağışıklık yanıtının gelişmesine neden olduğu da hipotez olarak ileri sürülmüştür