Nekrotizan enterokolit NEK

Nekrotizan enterokolit NEK

NEK 1960 lı yılların ortasına kadar belirgin bir mortalite ve morbidite nedeni değildi Fakat neonatal yoğun bakım imkanlarının artmasıyla daha çok prematür yenidoğanın sağ kalması sonucunda NEK daha sık görülmeye başlandı NEK şu anda yenidoğanın cerrahi acilleri içinde en sık görülendir NEK paradokslar hastalığıdır Tipik olarak pretermlerde görülür Fakat fulltermleride etkileyebilir Genellikle yaşamın 10 günü ortaya çıkar Fakat yaşamın 1 günü veya 1 ayında da görülebilir NEK genellikle sporadik bir hastalıktır Fakat bazen epidemi benzeri salgınlar yaptığı da görülmüştür NEK genellikle enteral beslenen yenidoğanlarda görülür Fakat hiç beslenmemiş bebeklerde de görülebilmektedir

√ TARİHÇE :
NEK benzeri olgular literatürde bundan 170 yıl kadar önce görülmeye başlanmıştır Bazıları ilk NEK olgusunun 1825 de Siebold tarafından yayınlandığına inanır Fakat bu aslında bir gastrik perforasyon olgusudur
• Simpson (1838) : Muhtemelen mekonyum peritonitine bağlı olan, peritonitli yenidoğanları yayınladı
• Zillner (1883) : Yenidoğanlarda rektosigmoid perforasyonları yayınladı Bu perforasyonlar büyük olasılıkla lavmana bağlıydı
• Paltau (1888) : İlk defa gerçek NEK olgusunu yayınladı (muhtemelen)
• Generisch (1891) : Birçok kişi tatarından ilk gerçek NEK makalesini yayınlayan olarak kabul edilir Fakat aslında bu da büyük olasılıkla mekonyum peritonitini tariflemekteydi
• Thelander (1939) : Neonatal GİS perforasyonlarını yayınladı Hiç şüphesiz ki bu olguların aslında bir kısmı NEK idi
• Agerty (1943) : NEK nedeni ile oluşan lokalize ileal perforasyonun ilk başarılı cerrahi tedavisi
1944 - 1959 arasında bazı araştırıcılar hastalığı infeksiyöz enterokolit veya nekrotizan enterokolit olarak isimlendirmeye başladı
• Santulli (1975) : NEK için 3 komponenti tarif etti İntestinal mukoza, bakteri ve substrat (mama)

√ İNSİDANS :
• 3 / 1000 canlı doğum NEK yenidoğan servisine yatan bebeklerin % 1 - 5 inde görülmektedir (%1 - 5) Gerçek insidansı tarif etmek güç olacaktır İnsidans (USA) : Her 1000 canlı doğumda 1 - 3 olgu görülür ( 1 - 3 olgu / 1000 canlı doğum) Neoanatal yağun bakıma baş vuran 18000 yenidoğanın (<1735 gram) içinde NEK sıklığı 3 / 1000 canlı doğum olarak saptanmış Fakat NEK genellikle postnatal 10 günde gelişir Bu yenidoğanların bir kısmı daha ilk 3 gün kardiyorespiratuar sebeplerden ölmektedir Dolayısıyla aslında NEK in gerçek insidansının daha yüksek olması beklenir Erken yenidoğan ölümlerini dikkate almayan bir çalışmada NEK insidansı % 15 bulunmuştur (%15)

< 1500 gram yenidoğanlarda ;
Kesin NEK % 10,1
Olası NEK %17,2 sıklıkla tespit edilmiştir

Tüm yayınlar NEK in prematürlerde öncelikli bir hastalık olduğunu, düşük gestasyonel yaştaki ve doğum ağırlığındaki yenidoğanların özellikle risk altında bulunduğunu göstermektedir

√ EPİDEMİYOLOJİ (31 Hafta , 1461 Gram) :
• NEK, SGA yenidoğanlardan önce esas olarak düşük doğum ağırlıklı prematürlerin hastalığıdır NEKte ortalama gestasyonel yaş 31 hafta ve ortalama doğum ağırlığı ise 1460 gram olarak bildirilmiştir NEK li hastaların sadece % 7,3 ü Fullterm, % 10,5 i ise SGA yenidoğandır NEK de hastalığın başlangıç yaşı ile hastanın gestasyonel yaşı arasında ters bir ilişki vardır Yaşamlarının 1 haftasında NEK gelişen yenidoğanlar daha matürdür ve ortalama gestasyonel yaşları 36,1 haftadır Yaşamlarının 1 haftasından sonra NEK gelişen yenidoğanların ise matüritesi daha azdır Ortalama 33,4 haftadır Yaşamın ilk haftası içinde NEK gelişen grupta komplikasyonlar daha sıktır ve mortalite oranı daha yüksektir Yaşamın ilk 7 günü NEK tanısı konan tüm bebeklerin gastasyonel yaşı > 35 haftadır (35 Haftayı tamamlamışlardır) Aynı ters ilişki çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda da söz konusudur Geç başlangıçlı NEK daha düşük gestasyonel yaşı olan (28,3 hafta vs 30 hafta) ve düşük doğum ağırlığı olan (1049gr vs 1177 gr) yenidoğanlarda görülmektedir (buradaki karşılaştırma prematür yenidoğanlar arasında yapılmıştır)

• NEK için riskli dönem, doğum ağırlığı arttıkça azalmaktadır Ayrıca yenidoğanın gestasyonel yaşı 354 - 36 haftaya ulaşınca NEK görülme riski ani bir şekilde azalmaktadır Gastrointestinal sistemin fonksiyonel maturasyonu NEK için riski belirlemede başlıca faktördür (Steroid etkisi) Bauer in çalışması bunu doğrulamaktadır Prenatal glukokortikoid tedavisinin fetal akciğer maturasyonuna olan etkisinin araştırıldığı bir çalışmada; kortikosteroid verilen annelerin bebeklerinde % 2 oranında NEK görülürken, plasebo verilen annelerin bebeklerinde % 7,1 oranında NEK görülmüştür Bauer, kortikosteroidin fetusta GİS maturasyonunu arttırdığı sonucuna varmıştır Birçok neonataolist oral beslemenin NEK gelişimindeki başlıca faktör olduğunu düşünmektedir Oral beslenmemiş yenidoğanlarda NEK insidansı düşüktür (%6 - 10) Oral beslenmenin hangi yaşta yapıldığı da en az beslenme kadar (hatta daha fazla) önem taşır Eğer barsak mukozasının bütünlüğü bozulursa ve mama tarafından kısa süre içinde hasara maruz kalırsa NEK gelişir Bu durum özellikle fullterm yenidoğanda görülen NEK ile yakın ilişkilidir Fakat pretermlerde o kadar geçerli değildir Oral beslenmenin NEK ile yakından ilişkili olması nedeni ile, beslenmenin zamanı ve miktarının NEK oluşumundaki etkisi araştırma konusu olmuştur

• Goldman : Oral beslenme büyük hacimlerde uygulandığı zaman NEK gelişme riski artmaktadır Eğer beslenme volümleri azaltıldığı zaman NEK insidansı da azalmaktadır
• Brown ve Sweet : Beslenmenin başlanması NEK için önemli bir etyolojik faktördür Besinin völümü ve verilme hızı da hastalığın gelişmesi ile ilişkilidir
• Buna karşın prospektif bir çaılşmada Brook, mamada yapılan değişikliklerin (miktar ve veriliş hızı) NEK insidansında etkisi olmadığını bildirmiştir
• Kontrollü bir çalışmada yenidoğan, prematür yenidoğanlarda oral beslenme miktarı ve zamanının NEK li olan ve olmayanlarda aynı olduğunu göstermiştir
• 1974 de deneysel olarak yenidoğan keçilere hiperosmolar formül verilmesi sonucunda NEK ile benzer intestinal lezyonlar elde edilmiştir
• Book : Prospektif olarak elemental formül (650 mosm/kg) ve süt formülü (350 mosm/kg) ile beslenen pretermleri karşılaştırdı Elemetal diyet ile beslenen pretermlerin % 88 inde ve süt formülü ile beslenen pretermlerin ise % 25 inde NEK gelişti
• Mekonyum ileus tedavis için Renografin - 76 lavmanı (osmolarite = 1900 mosm/kg) yapılan bir hastada fatal NEK geliştiği bildirdi
• Willis (1977) : Hiperosmolar medikasyonların oral verilmesinin NEK e yol açtığını bildirdi Dilue edilmemiş kalsiyum laktat (1700 mosm/kg) verilen yenidoğanlarda NEK insidansının artığı tespit edildi

Yoğun bakımlarda kullanılan ilaçların bir çoğunun aslında hiperosmolar olduğu gösterilmiştir Genellikle medikasyonun kendisinin değilde taşıyıcının (Vehicle) yüksek osmoler olduğu görülmüştür
Örnek : Hiperosmolar olan Vit - E oral verilince pretermlerdeki NEK insidansı %13,4 dür Eğer Vit - E parenteral verilirse bu sıklık % 5,7 e düşer Gastrointestinal sisteme hiperosmolar solüsyonların verilmesi, mukozayı hasarlar ve NEK gelişimine katkıda bulunur
• Mekanizması : yüksek volümdeki hipertonik solüsyonların intraluminal olarak verilmesi sonucunda vasküler boşluktan barsak lümenine hızlı bir sıvı geçişi olur Bunun sonucunda kardiyovasküler fonksiyon azalır ve serum osmolaritesi artar Bu hemodinamik değişiklikler intestinalo mukozal kan akımını azaltır Mukozaya hasar verir Hipertonik solüsyonların mukozaya uygulanması genellikle deneyseldir Fakat hipertonik mamalar ve ilaçlar oral yoldan uygulanmaktadırlar Böylece mide, düodenum ve ince barsakta belirgin bir dilüsyon olmaktadır Dolayısıyla yüksek tonisiteli sıvının distal ileuma kadar ulaşabilmesi tartışmalıdır Metilksantin türevleri (Teofilin ve Aminofilin) : Barsak motilitesini azaltırlar Ürik aside metabolize olurken açığa çıkan toksik oksijen radikalleri yoluyla da enterosit hasarına neden olurlar

Prematür yenidoğanlara yüksek dozlarda Vit - E verilmesi de NEK insidansında artışa yol açmaktadır Vit - E prematürlerde retinopati gelişimine karşı verilir Vit - E nin lökositlerde intrasellüler bakteri öldürülmesini azalttığı gösterilmiştir Vit - E nin sadece oral kullanımında NEK insidansı artmaktadır Kas içine uygulanmasının bu tip bir sakıncası yoktur İndometazin prostoglandin sentetaz anzimini bloke ederek vazokonstruksiyona yol açar Bu etki prematür yenidoğanlarda patent duktus arteriosusu kapamak için kullanılır İndometazin ile tedavi edilen prematürlerde GİS perforasyonu ve NEK görülmüştür İndometazinin mezenterik kan akımını azalttığı ve mezenterik vasküler direnci arttırdığı düşünülmektedir

İndometazin ayrıca tokolitik bir ajandır Bu kullanımında da 30 haftalıktan küçük yenidoğanlarda NEK insidansında artış saptanmıştır Fakat 32 haftalıktan büyük bebeklerde indometazin NEK insidansını arttırmaz
İndometazin :
< 30 Hafta NEK ( ↑ )
> 32 Hafta NEK ( → )
Allopurinol etkili olur !
Henüz kesin kanıtlar olmasa bile kokain, vazokonstrüktif etkisinden dolayı, NEK etyolojisinde rol oynayan bir faktör olarak kabul edilir

Prenatal kokain kullanımı kronik plasental yetmezlik, kronik fetal hipoksemi, taşikardi ve hipertansiyona neden olarak :
1 - Ölü doğum
2 - Abruptio Plasenta
3 - İntrauterin gelişme geriliği
4 - Preterm doğum
5 - Ani çocuk ölümü sendromu
6 - Kötü maternal kilo alımı
7 - Maternal intraserebral kanama oluşmuna yol açabilir

Endotoksin verilerek NEK benzeri lezyonlar oluşturulabilir Endotoksinin etkileri PAF ve TNF aracılığıyla oluşmaktadır (PAF ve TNF - α ) Prematür yenidoğanın mama ile beslenmesi durumunda, klinikte spontan endotoksemi ve PAF düzeyinde yükselme gösterilmiştir NEK li prematür bebeklerde PAF, TNF ve İL - 6 düzeyleri artmış olarak bulunmuştur Asetil Hidrolaz PAF a spesifik bir enzimdir PAF ın yarı ömrünü kısaltır Bu enzim NEK gelişiminde önemlidir Çünkü yenidoğanların asetil hidrolaz düzeyleri zaten düşüktür Fakat NEK li bebeklerde asetil hidrolaz düzeyi çok daha düşüktür Piyasadaki mamaların aksine, anne sütünde PAF - Asetil hidrolaz enzimivardır (NEK için koruyucu)

NEK in en tipik özelliği klinik olarak şiddetli sepsis ile gitmesidir NEK de barsak nekrozunun patogenezinden inflamatuar mediatörlerin yanı sıra Nitrik Oksit (NO) de sorumlu olabilir ( NO septik şok patogenezinde rol alır) NEK li yenidoğanların barsak duvarındaki enterositlerde NO çok miktarda üretmektedir NO -Sentazın güçlü bir inhibitörü olan Gama interferon NEK li hastalardaki sentezi artan bir sitokindir

√ PATOGENEZ :
Fazla sayıdaki klinik ve deneysel çalışmalara rağmen NEK in patogenezi açık değildir Fakat bir çok araştırıcı NEK patogenezinin multifaktöryel olduğunu kabul eder Çoğu araştırıcı, düşük kan akımı veya hipoksiye bağlı intestinal mukoza hasarı ile sekonder bakteriyel invazyon sonucunda NEK geliştiğini kabul etmektedir

Yenidoğanda hipoksi ve düşük kan akımı yapan nedenler :
1 - Prenatal veya intrapartum komplikasyonlar
2 - Uzamış membran rüptürü
3 - Maternal infeksiyon
4 - Fetal distress
5 - Doğumda resusitasyon gereği
6 - Düşük Apgar skoru
7 - Rekürran apne
8 - Hipotansiyon
9 - Umblikal vasküler kateter
10 - Axchange transfusion
11 - Patent Duktus Arteriosus

NEK li yenidoğanların büyük çoğunluğunda var olan iki faktör önemlidir :
1 - Prematürite
2 - Enteral beslenme

NEK tek bir faktörün yada özellikle yenidoğan zayıf ise, bazı faktör ve ajanların kombinasyonunun sonucunda ortaya çıkar Bu faktörler mukoza hasarı yaparak hastalığı tetikler Hasar direkt veya indirekt olabilir

Direkt mukoza hasarı bakteri yada hipertonik solüsyonlar nedeniyle olur
İndirekt mukoza hasarı ise düşük kan akımına bağlı mukozal hipoksi (şok, hiperviskozite, vasküler obstruksiyon) veya generalize hipoksi (doğum asfiksisi, akciğer veya kalp hastalığı) sonucunda olur

Mukoza Hasarı :
Direkt İndirekt 1 - Bakteri Mukozal Hipoksi Generalize Hipoksi

2 - Hipertonik solüsyon 1 - Şok 1 - Doğum Asfiksisi

(Mama , ilaç) 2 - Hiperviskozite 2 - Akciğer Hastalığı

3 - Vasküler obstruksiyon 3 - Kalp hastalığı

Mukoza bir kez hasarlandıktan sonra , lümen içindeki bakteri barsak bariyerini geçerek inflamatuar kaskatı başaltır Böylece barsak daha da hasarlanır ve sonunda intestinal nekroz gelişir İmmatür barsağın bazı karakteristikleri bakteri proliferasyonunu kolaylaştırır

• Kolaylaştıran durumlar :
1 - Substraın bulunması (mama)
2 - Barsak stazı
3 - Lokal barsak mukozasında savunma defekti (mukoza hasarı, IgA eksikliği gibi)

• NEK patogenezinde iki faktör önemlidir :
1 - Aday bir konak (prematür)
2 - Başlatıcı ajan (bakteri)

NEK te üzerinde durulan en önemli etyolojik faktör mukoza hasarına yol açan mukozal kan akımındaki azalmadır
Tououkian : NEK li yenidoğanlarda perinatal ve neonatal faktörlerin yüksek insidansını vurguladı Bunların başlıcaları :
1 - Hipoksik episodlar
2 - Umblikal ven yoluyla Exchange transfüzyonu
3 - Umblikal arter kateteri
4 - Kardiyovasküler lezyonlar
5 - Hiperviskosite

Lloyd : Yenidoğanın hipoksiye yanıtının kuşlar ve memelilerdeki Diving Reflex ile analog olduğunu gösterdi

√ DİVİNG REFLEX : Dalma sırasında, yoğun selektif vazokonstruksiyon oluşur ve kan özellikle barsaklar ve böbrekler gibi daha az vital organlardan, kalp ve beyin gibi vital organlara şantlaşır GİS perforasyonlu yenidoğanların % 80 inde asfiksik peryod söz konusudur Bu asfiksik peryod mezenterik damarlarda refleks vazospazmı tetkler Sonuçta barsak iskemisi gelişir Düşük mezenter kan akımı ve sonrasındaki reperfüzyon sonucunda ksantin ve moleküler oksijen arasındaki bir reaksiyonun ürünü olarak toksik süperoksid radikali gelişir Oksijen radikalleri hücre yapılarına çok toksiktir Hücre zarını ve intrasellüler organellerin (lizozom, mitokondri) membranlarını parçalar Mukoza hücresinin geçirgenliği artar (Barsak bariyerinin bozulması)

NEK li yenidoğanlarda hastalığın ortaya çıkması ortalama 10 gündür % 25 bebekte ise yaşamın ilk 14 gününden sonra ortaya çıkar Yenidoğanda da barsak mukozası 6 - 9 günde yenilenir Dolayısıyla perinatal veya intrapartum nedenlerin yol açtığı hipoksinin tek başına NEK oluşturması pek olası değildir Yapılan bir çalışmada hyalin membran hastalığı, doğum asfiksisi ve Apgar skoru açısından NEK ve kontrol grupları arasında bir fark saptanmamıştır NEK te prematüritenin kendisi hastanın GİS bariyerinin bozulmasına yol açan esas faktör gibi görünmektedir

GİS bariyeri enterik bakterinin vucudu istila etmesini engelleyen bir takım komplex anatomik ve fonksiyonel savunma sistemlerinden oluşur :
1 - Gastrik asit
2 - Pepsin
3 - Pankreatik enzimler
4 - Mukus
5 - Peristaltizm
6 - İmmün globulinler

Pretermin GİS bariyeri hem immünolojik hem de fizyolojik olarak immatürdür Bakterileri öldüren gastrik asit ve pepsin düzeyleri yaşamın ilk 4 haftasından sonra erişkin düzeyine gelir Yaşamın ilk yılında rölatif bir ekzokrin pankreas yetmezliği vardır İmmatür goblet hücreleri çok az miktarda mukus salgılar Mukoza hücrelerinin kendileri de kötü gelişmiştir Gerekli fonksiyonu görmeye yetecek kadar besin alamazlar GİS peristaltizminin koordineli olması ançak 8 gestasyonel haftadan sonra olur Prematür yenidoğanın barsağında koruyucu antikorlar özellikle IgA eksiktir Anne sütü almayan yenidoğanlarda eser miktarlarda IgA, IgG ve IgM bulunur

Anne sütü almamak sadece IgA eksikliğine değil, anne sütündeki diğer önemli faktörlerinde eksikliğine yol açar :
1 - Oligosakkaridler
2 - Laktoferrin
3 - Lizozim (PAF - Asetilhidrolaz)
4 - Epidermal Growth Factör
5 - İmmün hücreler

Aşağıdaki klinik deliller bozulmuş barsak bariyerinin NEK için major predispozan faktör olduğunu ispat eder :
1 - Prematür yenidoğan ama ile beslenince spontan endotoksemi ve PAF yüksekliği ortaya çıkar
2 - Yüksek riskli gebeliklerde anneye kortikosteroid verilmesi çocukta NEK insidansını azaltır (Mukoza hücre maturasyonunun hızlandığı ve barsak bariyer fonksiyonunun güçlendiği kabul edilir)
3 - Anne sütü verilmesiyle deneysel NEK önlenebilir
4 - Mama ile beslenen bebeklerdeki NEK insidansı, anne sütü alanlardan 6 kat daha fazladır
5 - Randomize, klinik çalışmada oral IgA ve IgG alan 88 yenidoğanda NEK görülmedi Kontrol grubunda ise 6 NEK olgusu görüldü

NEK patogenezinde bakterinin önemini destekleyen bulgular :
1 - NEK epizodik, epidemik dalgalar şeklinde olabilir Etkilenen bebeklerin bulundukları yer ve zaman birbiriyle ilişkilidir İnfeksiyon kontrol yöntemleri ile NEK epidemisi durdurulabilir
2 - Epidemilerde, NEK li bebeklerden ve onlara bakanlardan aynı bakteriler izole edilmiştir
3 - NEK bilinen bir risk faktörü olamayan yenidoğanlarda da görülür
4 -NEK perinatal risk faktöründen (örneğin hipoksi) haftalar sonra oluşur GİS bu süre zarfında hem herhangibir hasarı onaracak zamanı bulmuştur Hem de tam olarak kolonize olmuştur
5 - Prematür yenidoğanlara yüksek doz vit - E verilmes, NEK doz Vit - E verilmesi NEK insidansını arttırır (Vit - E bakterilerin lökositler tarafından hücre içinde öldürülmesini inhibe eder)
6 - Clostridium türü bakterinin oral alımı sonunda NEK benzeri bir tablo oluşabilir
7 - Endotoksin verilmesiyle NEK benzeri lezyonlar oluşturulabilir Endotoksinin etkileri TNF ve PAF yardımıyla oluşur MEK li yenidoğanların serumlarında TNF, PAF ve İL - 6 yüksektir
8 - NEK de endotoksemi ve gram (-) bakteri için kan kültürü % 80 olguda gösterilmiştir
9 - Pneumotosis intestinalis (çoğu NEK olgusunda direk grafide barsak duvarında gaz olarak görülür) (Hidrojen gazı = bakteri)

Pnömatosis intestinalis % 30 oranında hidrojen gazı içerir Bu lüman içi havadan yada insan metabolizmasından oluşmaz Hidrojen bakteriyal metabolizmanın bir ürünüdür



-alıntı-