Genel Ve Estetik Cerrahı

DIC: Diffüz intravasküler koagülopati: Yaygın damar içi pıhtılaşması



Doç Dr Anış Arıboğan

Dr Devrim Söğüt

Dissemine intravasküler koagülasyon, mikrovasküler tromboz, defibrinasyon sendromu, tüketim koagülopatisi gibi adlarla anılan yaygın damar içi pıhtılaşmasında intrinsik,yada ekstrinsik pıhtılaşma mekanizmasının aktivasyonu sonucu sistemik dolaşımda trombin oluşumu ile karakterize bir sendromdur


Hemostatik sistem, dinamik bir sistem olup normal koşullarda protrombin trombine çevrilerek pıhtı oluşumu, trombin pıhtılaşmaya yol açmadan antitrombinle ortadan kaldırılıp pıhtı erimesi ile dengeye getirilmektedir Bu dengenin herhangi bir nedenle bozulması fibrin ve trombin çökmesine, sekonder olarakta fibrinolizin aktivasyonu ile gelişen ve fatal sonlanabilen bu tabloya neden olabilir


Trombin etkisi ile çeşitli organların küçük damarlarına yaygın olarak fibrin çöker (mikrotrombüs) Fibrin birikimi ile trombositler ve fibrinojen başta olmak üzere bazı pıhtılaşma faktörleri ( II, V, VIII ), eritrositler ve platelletler tüketilmektedir Fibrinolitik sistemin harekete geçmesi ile damarlara oturan fibrin plazmin tarafından eritilir ve dolaşıma fibrin yıkım ürünleri çıkar (Sekonder fibrinoliz )Fibrinolizin esas amacı DIC’ı sınırlamak olmakla birlikte ağır olgularda kanama eğiliminin artmasına neden olarak zararlıda olabilmektedir


DIC genelde akut bir bozukluk olmakla beraber bazen subakut yada kronik şekillerde de görülebilir klinikte görülen hemorajik diatez tablosundan fibrin yıkım ürünlerinin anti koagülan etkileri, trombositopeni ve pıhtılaşma faktörlerinin eksiklikleri sorumludur Küçük damarlardaki fibrin birikimleri iskemik doku nekrozlarına (bilateral renal nekroz, sürrenal nekroz gibi)neden olabileceği gibi bazen de fibrin liflerinin damar lümenini tamamen tıkayacak şekilde çöktüğü durumlarda mikroanjiopatik hemolitik anemi gelişebilir


İntravasküler koagülasyon hafif travma gibi rölatif olarak önemsiz bir stimulus aracılığıyla da aktive olabilir Etki sürekli azalmış bulunmadığından karaciğer tarafından aktive pıhtılaşma faktörlerinin sirkülasyonuna bağlıdır Ayrıca retiküloendotelyal sistem tarafından fibrinin küçük bir kısmı hızla temizlenir İnhibitörler ise fibrinolitik sistemle yokedilirler Benzer şekilde platellet agregasyonu plazma ADPazların etkisi ile önlenebilir Sonuç olarak normal koşullarda bile önemli mikrotromboz gelişebilir


DIC staz tarafından arttırılır Çünkü koagülanlar normalde dolaşımdaki inhibitörler tarafından inaktive edilip karaciğer ve retiküloendotelyal sistem tarafından temizlenirken staz inhibitörlerin koagülanlara ulaşmasını önler Retiküloendotelyal sistemin blokajı da aktive pıhtılaşma faktörlerinin ve fibrinin dolaşımdan temizlenmesini arttırdığından DIC’i arttırır


Bir zamanlar obstetrik pratikte ara sıra karşılaşılan bir komplikasyon sayılırken günümüzde medikal ve cerrahi pratiğin tüm spektrumlarındaki hastalarda en sık da yoğun bakımlardaki hastalarda karşılaşılan yaygın bir hematolojik bir komplikasyon olduğu görülmüştür Koagülasyon faktörleri, platelletler ve eritrositlerin karaciğer ve kemik iliği tarafından üretilebilenden çok daha fazlasının hızla tüketilmesi sonucu oluşan bir sendromdur Akut DIC’ de fibrinojen-fibrin yıkım ürünleri serumda hemen gösterilebilirken, kronik DIC’ de hepatik sentez hızına yakın bir tüketim olduğundan erken dönemde gösterilemeyebilir Çünkü normalde karaciğer kandaki fibrinojenin beş katını, kemik iliği kandaki platellet sayısının on katını üretebilir Ara sıra sentez hızı tüketim hızını aşar ve net sonuç normalin üzerinde fibrinojen, faktör V,VIII, XIII ve platellettir Kronik DIC’de kompensatuar fibrinolitik mekanizmalar da aktif olduğundan dolaşımda fibrinojen-fibrin yıkım ürünleri de artmıştır


Trombin, doku ekstratları, eritrosit lizatlarının deneysel olarak deney hayvanlarına verilmesi pıhtılaşma proçesini başlatmış ve platellet agregasyonunu indüklemiştir Pıhtılaşma proçesinin stimülasyonunun ilk göstergesi koagülasyon zamanının kısalmasıdır Fakat proçes devam ettiğinde platellet, fibrinojen, protrombin, faktör V , VIII kaybı nedeniyle kan inkoagüle hale gelir


Önceleri bazı hastalardan alınan kanların test tüpünde pıhtılaştıktan sonra tekrar akıcı hale geldiğine dair vakalar rapor edilmiştir Daha sonraları fibrinolitik aktivitenin artışı ile kanama olan durumlar arasında bir bağlantı kurulmuştur Daha yakın zamanlara gelindiğinde vakaların çoğunluğunda primer fibrinolitik bir durumun tanımlandığı önceden yayımlanmış vakalar gözden geçirilmiş ve çoğunda primer fibrinolizin sekonder fibrinolizden DIC oluşumuyla açıklanmıştır DIC yada fibrinolizden herhangi biri baskın olabileceği gibi aynı proçesin devamı da olabilirler


Yaygın damar içi pıhtılaşmada lokal fibrinolitik aktivitede sekonder artışın, aktif faktör XII’nin fibrinolitik sistemi aktive etmesine yada yaygın damar içi pıhtılaşma bölgesindeki endotel hücrelerinden anoksiye bağlı doku aktivatörlerin salınmasından kaynaklandığı ileri sürülmektedir


İntravasküler fibrin birikintileri genelde pıhtılaşmanın erken proçesini indüklerken, indüksiyondan sonraki günlerde uzun süre görünmezlerBunun nedeni fibrinolitik sistemin sekonder aktivasyonuyla parçalanmalarındandır Sekonder artış lokalizedir ve genelde plazma yada sistemik fibrinolitik aktivitede bir artış yapmaz Buna rağmen fibrinin lokal yıkımı kan dolaşımında fibrin yıkım ürünlerinin artışıyla sonuçlanır Bu olay DIC’deki koagülasyon defektine katkıda bulunur


Şayet fibrinoliz inhibitörü epsilon amino kaproik asit (EACA) verilirse erken dönemde tüketim proçesi ile etkileşerek yaygın tromboz şiddetlenir ve organ nekrozu görülebilirBu proçes jeneralize Schwartzman reaksiyonuna benzer Bu gözlem fibrinolitik mekanizma aktivasyonunun tüketim koagülopatisinin bir sonucu olarak görülebileceğini ve diffüz intravasküler trombozun önemli bir koruyucu mekanizma olabileceğini telkin eder


Patogenez


DIC’in gelişim mekanizması tam olarak bilinmemektedir Kendi başına bir hastalık olmayıp bütün hayati tehlike oluşturan durumlarda ortaya çıkabilen bir semptomdur Doku harabiyetiyle kana salınan yıkım ürünü yada toksinler, endotoksin, immün kompleksler, hipoksi ve asidozun rolü üzerinde durulmaktadır Bu etkenlerin doku tromboplastini salınmasına, bununda koagülasyon olayının başlamasına neden olduğu kabul edilmektedir Bu etkenleri üç grupta toplayabiliriz :


1 – Koagülasyonun sitimülasyonunu takiben doku faktörlerinin (doku tromboplastini) dolaşıma geçmesi: Obstetrik komplikasyonlar, travma, hemoliz, karsinomalar gibi


2 – Trombosit agregasyonunun stimülasyonu ile pıhtılaşma mekanizmalarının uyarılması sonucu oluşan trombinin etkisi ile trombositlerden ADP salınımı : Septisemi, viremi, immün kompleks varlığında trombositlere direk etkiyle


3 – Yaygın endotel hasarı ile pıhtılaşma mekanizması ve trombosit adezyonunun uyarılması : Yaygın yanıklar ve vaskülitli hastalar gibi


Fizyopatoloji altta yatan hastalık proçesine yada başlatan olaya bağlı olarak intrinsik, ekstirinsik yada ortak yolun aktivasyonuna bağlıdır


Gram(-) enfeksiyonlarda endotoksinin lipopolisakkarit komponenti direk faktör XII’nin yani intrinsik yolla olurDaha da ileri giderek hücre lizisine, granülosit degranülasyonuna, ekstrinsik koagülasyon sistemini başlatan tromboplastik aktivite ile bir substansın salınımına yol açarak majör intra vasküler koagülasyon yaparlar


Akut promyelositik lösemide lizis ve promyelositlerden tromboplastik aktivatörün (proteaz ) salınımı intravasküler koagülasyon için % 100 risk taşır


Musin üreten adenokarsinomlardanda benzer şekilde ekstirinsik sistem aktivasyonu yapan bir tromboplastik substans salarlar


Obstetrik komplikasyonlarda puerperal gram(-) sepsisteki endotoksin aracılığıyla koagülasyon başlayabileceği gibi komplikasyonların plasentayı etkileyip anne dolaşımına tromboplastik aktivatör salınımı da koagülasyonu başlatabilir


Önemli ve travmatik bir doku hasarı olmuşsa yada geniş alanlarda doku nekrozu varsa DIC olasılığına karşı dikkatli olunmalıdır Doku faktörü dolaşıma yalnız hasarlanmış doku yüzeyinden salınmaz, dolaşan kandaki monositlerin endotelyal hücrelerle direkt temasıylada salınabilir Bu mekanizma daha çok endotoksemide görülen DIC mekanizmasıdır Ancak bir takım inflamatuar durumlarda monokinlerden IL 1 ve TNF vb sentezlenip sekrete edilmesiyle karışabilir DIC’le karışan bir başka mekanizma da akut hemoliz sırasında eritrositlerden tromboplastin like substans salınmasıdırmasif kan transfüzyonu ve lösemik tümörlerden proteaz sekresyonu ile,i solit tümör hücrelerinin doğrudan faktör X’u direk aktivasyonu ile oluşur Solit tümörlerde DIC genellikle kroniktir yada hemorajik eğilim hafiftir Fakat majör damar trombozu ( derin ven trombozu, pulmoner emboli gibi) sık bir komplikasyondur Bunlar heparine yavaş cevaplı, oral antikoagülanlara yanıtsız ve rekürrens eğilimi olan trombozlardır Bazen orta çaplı arterlerin trombozu da görülebilir Bunlar özellikle alt ekstremitede gangrene yol açarlar


Klinik Bulgular


Hastalarda asemptomatikten şoka kadar giden klinik görünümlerle karşılaşılabilir Bu klinik görünümleri birkaç grupta sınıflandırabiliriz:


1 – Çoğu hastada intravasküler tromboz proçesine ait herhangi bir semptom görülmez Ancak platellet fonksiyon testleri vb laboratuar testleri anormaldir


2 – Kanama : Pıhtılaşma faktörleri ve platelletlerin tüketimi sonucu görülür Eğer cerrahi travma yada doğum sonrasıysa çok şiddetlidir Ancak peteşi, ekimos, enjeksiyon yerlerinden ve jinjivadan sızıntı, cilt altı hematomları, epistaksis, hematüri, gastro intestinal hemoraji, intrakranial hemoraji şeklinde olabilirler Bazen şok yada koma düzeyine ulaşabilir Kanamalartla konbine multi organ yetmezlikleri (böbrek, akciğer gibi ) görülebilir


3 – İntravasküler tromboza bağlı iskemiye sekonder organ hasarı ( böbrek, beyin ve kalp gibi)


görülebilir Ayrıca kronik DIC’de glomerüllerde fibrin birikimi sonrası oligürü ile karakterize böbrek yetmezliği bulguları sık olarak olaya iştirak eder


4 – Eritrositlerin damarlardan geçerken hasarlanmaları sonucu oluşan trombus ve fibrin mataryalleri tarafından lümen bloke edilir Bu durum mikroanjiopatik hemolitik anemi olarak adlandırılan bir anemiye neden olur


5 – En ciddi sonuç şok ve komadır Bazen altta yatan septisemi, travma, yanık gibi durumlarda oluşan şoktan ayırd etmek zor olabilir


Tanı


DIC akut formunda fibrinojen düzeyi düşük, protrombin zamanı uzamış,aktive PTT uzamış, faktör V, VIII, II, XIII düzeyi azalmış, trombositopeni oluşmuştur Gerçek tanı fibrinojen-fibrin yıkım ürünlerinin (FDP)serumda immünoassay ile gösterilmesiyle konur FDP yüksek titrededir ve fibrin monomer polimerizasyonu uzamıştır Geleneksel FDP testleri fibrin ile fibrinojen yıkım ürünleri arasındaki farkı çıkaramaz, daha az spesifik ancak daha sensitiftir D-dimer testi fibrin proteolizi için spesifiktir Bu ölçüm teorik olarak FDP ölçüm standartlarının üstündedir Ancak tanıda daha fazla bilgi vermez Dolaşımda fibrin kompleksleri artmıştır Fibrinojen dolaşımda % 100mg’ın altındaysa TT uzar, ancak % 100’ün üzerinde ve TT uzamışsa FDP’nin arttığını gösterir Faktör II, V eksikliğinde PT, V, VIII eksikliğinde PTT uzar


Mikroanjiopatik hemolitik anemi geliştiğinde periferik kan yayması preparatlarında parçalanmış üçgen yada miğfer şeklinde eritrositler görülür Retikülosit sayısı hemolize sekonder artmıştır


Trombositopeni ve periferik yaymada trombosit kümelerinin görülmemesi mikrovasküler trombozda platellet tüketiminin ve dolaşan trombinin platellet aktivasyonunun bir sonucu olarak görülebilir Antitrombin III azalmış, eoglobulin lizis time kısalmıştır


Fibrin monomer formasyonu aranması, fibrinopeptit bakılması gibi daha komplike testler varsa da nadiren tanıyı teyit için kullanılırlar


Kronik DIC’de


Mikroanjiopatik hemolitik anemi olabilir yada olmayabilir;


Platellet sayısı normal yada düşüktür;


PT normal yada düşüktür;


PTT normal yada düşüktür ;


TT normal, düşük yada yüksektir ;


Fibrinojen normal, düşük yada yüksektir ;


Faktör VII normal yada yüksektir;


Fibrin monomerleri ( protamin sülfat, etanol jelasyon testi ile ) +/-


Fibrin solubl monomer kompleksleri +


Fibrinopeptit A+


FDP (D-dimer testi ile) hafif artmıştır


Eoglobulin lizis time normal yada azalmıştır


Antitrombin III normaldir


Fibrinojen azalmıştır


PT , APTT artmıştır


Platellet azalmasına tanıda güvenilemez Tanı fibrinojen ve fibrin yıkım ürünlerinin artışının gösterilmesiyle konur İlaveten plazmada solubl fibrin kompleks varlığının gösterilmesi önerilir Solubl fibrinojen-fibrin arası ürünlere protamin sülfat yada etanol ilavesiyle jelleşme görülür Güçlü (+) olduğu vakalarda DIC’den şüphelenmek gerekir Zayıf (+) yada (-) ise fals (+) yada (-) olabileceğinden çok değerli değildir


Fibrinojen-fibrin yıkım ürünlerinin düzeyinin artması DIC için spesifik değildir Geniş aort anevrizmalarındaki fibrin birikiminin hızlı turnover ile erimesi sonucu da sirkilasyonda FDP düzeyi artabilir Benzer şekilde Kasabach Merritt sendromundaki dev hemanjiomlarda da aynı olay gerçekleşebilir


FDP akut yada kronik glomerüler bozukluklardada da benzer şekilde renal glomerüllerdeki lokalize intravasküler trombozun göstergesi olarak artabilir FDP’nin arttığı ABY yada KBY’lilerde bu durum DIC varlığını düşündürmemelidirbu kurala uymayan bir önemli istisna gram(-) septisemi şoku yada mikrovasküler trombozun birçok hedef organından biri olan renal tübülide bulunduğu ABY dir Bu durumun özel bir önemi de DIC le bağlantılı bilateral renal kortikal nekroz gelişim riskinin gram (-) sepsisli, septik abortuslu kadınlarda atlanmamasıdır


DIC’le İlgili Klinik Durumlar


Obstetrik Komplikasyonlar: Abruptio plasenta


Plasenta previa


Plasenta accreata


Amnion sıvı embolisi


Ölü fetus sendromu


Eklampsi (preeklampsi ?)


Abortus (hipertonik salin solüsyonuyla )


Hidatik mol


Eksta uterin gebelik


Forsepsle doğum


Septik abortus


Doku Travması: Majör cerrahi (akciğer, prostat, açık kalp cerrahisi gibi )


Majör travma yada yanıklar ( güneş çarpması dahil )


Yağ embolisi


Transplant reddi


Strok


Kafa travması ( beyin dokusu destrüksiyonu )


Anaflaktik ilaç reaksiyonları


Hemolitik transfüzyon reaksiyonları


Hemolitik Proçesler:Masif kan transfüzyonu


Boğulmalar


Enfeksiyona sekonder akut hemoliz


İmmün mekanizmalar


Asit ingestion


Malign Neoplazmlar: Solit tümörler (akciğer, prostat, over,pankreas,mide,meme)


Lösemi ve lenfomalar ( özellikle akut promyelositik lösemi )


Yılan Sokması


Kardio Vasküler Sistem:AMI (genelde kardiojenik şokla ilgili )


Sirkülatuar kollaps ( herhangi bir nedenle oluşan )


Şiddetli progresif strok


Aortik anevrizma ve Kasabach Merritt sendromu (lokal intra vasküler


koagülasyon)


Kronik Karaciğer Hastalıkları:


Enfeksiyonlar: Bakteriler Gram (-): Meningokok


Pnömokok


Psödomonas


E coli


Klepsiella


Gram (+): Nadirdir


Riketsialar: Kayalık dağlar benekli humması


Virüsler: Herpes (hemorajik çiçek )


Hemorajik ateşler ( Thai,Kore ve diğer )


Mantarlar: Akut histoplazmoz


Parazitler: Malarya ( özellikle falsiparum )


Siroz


Pediatrik Hastalıklar : Yenidoğan enfeksiyonları (rubella, herpes, CMV )


Yenidoğanın bazı metabolik hastalıkları


Diğerleri : ABY ve KBY


Kollojen doku hastalıkları (özellikle Behçet hastalığı )


Trombotik trombopenik purpura


HUS


Purpura fulminans


Akut pankreatit


Allerjik vaskülit


Amiloidozis


Polistemia vera


Trombasteni


Ülseratif kolit


Ağır diabet


Akut yada kronik parankimal karaciğer hastalıklarındaki koagülasyon problemleri çok sayıdadır Bunları DIC’den ayırmak zordur Karaciğer hastalıklarındaki koagülasyon bozukluklarını şöyle sıralayabiliriz:


Prokoagülan proteginlerin sentezinin baskılanması

Hipersplenizme sekonder gelişen trombositopeni

Akut etanol entoksikasyonu ve folat eksikliği gibi dolaşımdan fibrinolitik enzimlerin ve aktive pıhtılaşma faktörlerinin temizlenmesi

Çoğu klinisyen bugün kronik karaciğer hastalıklarında bir komplikasyon olarak DIC sıklığının arttığını kabul etmekte ve buna delil olarak fibrinojen-fibrin degregasyon ürünlerinin düzeyinin ve fibrinojen azalmasının heparinle düzelmesini göstermektedir


Tedavi


DIC’deki en tartışmalı konudur Tedavideki aşamalar şöyle olmalıdır:


Altta yatan hastalığın tedavisi: sepsiste enfeksiyon tedavisi, plasenta previada uterusun boşaltılması, şok varsa düzeltilmesi gibi

Bu süre içerisinde sıvı replasmanı ve destekleyici tedavi

Eksik faktörlerin replase edilmesi : Taze kan, TDP, fibrinojen, ağır trombositopenilerde trombosit süspansiyonu, hemoliz varsa eritrosit süspansiyonları, faktör V ve VIII ekstreleri

Koagülasyonun durdurulması için heparin kullanımı: 150-600 ünite/kg/24s hızıyla kullanılabilir Ancak bu çok tartışmalı bir konudur Kanayabilecek açık yarası olmayan amnion sıvı embolisi ve septik şok başta olmak üzere trombozun temel sorun olduğu durumlarda kullanılabilir Ancak pıhtılaşma başladıktan sonra etkili olamayacağı için trombosit ve pıhtılaşma faktörleri de zaten azalmış olduğundan tehlikeli olabileceği öne sürülmüştür Bu yüzden tetiklemeyi presipite eden neden bulunan hastalarda koruyucu olarak kullanmak daha yararlıdır Kronik DIC’de majör damar trombozu olan vakalarda tam doz, promiyelositik lösemi, metastatik prostat kanseri, purpura fulminans gibi durumlarda düşük doz kullanımı yararlıdır Aktive serum proteazlarını nötralize ederek faktör XII, prekallikrein, XI, X, II ve trombin üretimini kesintiye uğratarak etkili olur İV yada sk uygulamaları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır Terapinin etkinliği FDP azalması yada D-dimer testinde fibrinojen konsantrasyonunun artması, PT, PTT testlerinin normale dönmesinin takibiyle monitorize edilmelidir

Epsilon amino kaproik asit anti fibrinolitik bir ajandır Membran transportu için esansiel aminoasitlerle yarıştığından hepatositlerdeki protein sentezini azaltır Majör damar trombozlarında, hepatik bozukluklu hastalarda, trombotik stroklarda kulanımında organlarda yaygın tromboz sonucu yetmezlik ve ölüm görülmüştür Bu nedenle günümüzde tedavide yeri hemen hemen yoktur

Antitrombin III kofaktörünün klinik olarak replasman tedavisine alternatif olduğuna dair spekülasyonlar vardır Düşük doz heparinle kombine edilmelidir Ancak tedavideki yeri tartışmalıdır Akut dikte alternatifler arasında sayılabilir

Platellet faktör 4 salınımı platellet fonksiyonunun inhibisyonunu önler Ancak akut DIC dışında kullanımı tartışmalıdır

Soğuk, insolubl globulin RES fonksiyonunu düzeltmek için kullanılır Ancak bu görüş de henüz tartışmalıdır Akut DIC’de kullanılabilir