Tüp bebek tedavisinde genetik uygulamalar

**Prof. Dr. Sinsi** · 06-26-2012

Tüp Bebek uygulamaları ile genetik teknolojinin bağdaştırılmasının çok uzun bir geçmişi yoktur

İlk defa 1990'lı yılların başında cinsiyet üzerinden geçiş gösteren hastalıkların engellenmesi amacı ile embryonun seksinin belirlenmesi ile başlayan ve genel anlamda preimplantasyon genetik olarak adlandırılan uygulamalar son derece hızlı bir gelişme göstermiş ve bugün artık tek gen hastalıklarının ve doku antijenlerinin embryo düzeyinde tanısına olanak vermektedir

Preimplantasyon genetik uygulamaları ikiye ayrılır

Bunlardan ilki ve en çok kullanılanı preimplantasyon genetik tarama (preimplantation genetic screening-PGS) adı verilen ve kromozomların yapısal ve sayısal bozukluklarını ortaya koymak amacı ile kullanılan uygulamalardır

Preimplantasyon genetik tarama FISH (flourescent in-situ hybridization) adı verilen bir teknoloji kullanılarak yapılır

Floresan mikroskobu altında değişik renk yansımaları veren problar ile eşleştirilen kromozomlardan normal veya anormal yapı ve sayıda olanları görülebilir

Örneğin Down sendromu adı verilen ve doğuştan geri zekalılığın en fazla görülen nedeni olan hastalık 21

kromozomdan iki yerine üç tane olması ile ortaya çıkar

FISH yapıldığı zaman 21

kromozoma bağlanan 3 tane prob görülecektir

Down sendromu tanısı almış olan embryo böylece rahim içine yerleştirilmeyecektir

PGS'nin belli başlı 3 kullanım alanı vardır

Bunlardan ilki ileri yaşlarda tüp bebek ile gebe kalmaya uğraşan kadınlardır

özellikle 37 yaşından itibaren kromozom bozukluğu içeren yumurtaların oranı P'lere kadar çıkmakta ve bu yumurtaların döllenmesi ile anormal embryolar oluşmaktadır

Yapılan çalışmalar kadın yaşının ilerlemesi ile birlikte genetik olarak anormal embryo oranının arttığını göstermektir

İleri yaşlarda tüp bebek yaptıran kadınlarda PGS ile embryo taraması yapılarak normal embryoların rahim içine yerleştirilmesi ile gebelik oranları artmakta ve düşük oranları azalmaktadır

Ancak PGS'nin gebelik oranlarında anlamlı artma yapması 8 veya daha fazla embryosu olan kadınlar için geçerlidir

Az sayıda embryosu olan kadınlarda ise PGS yapılması tüp bebekte gebe kalabilme şansını artırmamaktadır

PGS'nin ikinci kullanım alanı tekrarlayan tüp bebek uygulamalarında gebe kalamayan çiftlerdir

Tekrarlayan tüp bebek başarısızlıklarının arkasında anormal embryoların olma olasılığı vardır

Bu grup çiftlerde PGS yapıldığında başarısız uygulama sayısı arttıkça embryoların anormal olma olasılığının da arttığı görülmektedir

Ancak tekrarlayan tüp bebek başarısızlıklarında PGS uygulamasının gebelik oranlarını artırdığına dair kesin kanıt bulunmamaktadır

Bu grup çiftlerde PGS ancak tüm embryoların anormal olduğunu gösterirse değerlidir ve böyle bir çiftin kendi yumurtaları ile gebe kalma şansının çok az olduğunu belirler

PGS'nin üçüncü kullanım alanı ise tekrarlayan düşük yapan kadınlardır

özellikle düşüklerin nedeni anormal embryolar ile oluşmuş gebelikler ise PGS yararlı olabilir

PGS yapılmadan önce anne ve baba adayından kan alınarak karyotip tayini yapmakta yarar vardır

özellikle translokasyon adı verilen kromozom dengesizliklerinde PGS ile sağlıklı embryo bulunabilme olasılığı oldukça düşük olmaktadır

Comparative Genomic Hybridization (CGH) ile tüm kromozomların taranması mümkün olmakla birlikte bu durumda sonucun embryonun dış ortamda yaşatabilme süresinden geç cıkması nedeni ile embryoların dondurulması ve daha sonra yapay bir siklusta transferi gerekmektedir

Bugün PGS uygulamalarında FISH ile 3-10 kromozom incelenebilmekte, sonuç 48 saat içinde çıkmakta ve embryolar yumurta toplama işleminden 5 gün sonra transfer edilebilmektedir

FISH ile en çok anomali görülen kromozomlar incelenmekte ancak bakılamayan kromozomlardaki genetik bozukluklar anlaşılamamaktadır

Ayrıca FISH testinde %5 civarında yanılma payı da vardır

Bu nedenlerden dolayı FISH ile PGS yapılan kadınlarda gebe kaldıkları takdirde mutlaka amniyosentez ile tanının doğrulanması gerekmektedir

Preimplantasyon genetik tanı (PGT) ise varlığı bilinen ve tek gen üzerinden geçiş gösteren hastalıkların tanınması esasına dayanır

PCR adı verilen değişik bir teknoloji ile hastalığa neden olan gendeki değişiklik embryo düzeyinde saptanarak sağlıksız embryolar transfer edilmez

PGT ile tanı konabilen tek gen hastalıklarının sayısında her geçen gün artış olmaktadır

özellikle ülkemizi ilgilendiren sık görülen tek gen hastalıklarından talassemi yani Akdeniz anemisi PGT uygulamaları içinde en fazla yer bulanıdır

Talassemi dışında orak hücreli anemi, Tay Sachs hastalığı, Frajil X sendromu ve bunlar gibi pek çok tek gen hastalığının tanısı PGT ile mümkün olmaktadır

PGT ile ayrıca hastalıklı çocuğu olan çiftlerde bu çocuk için kemik iliği veya kordon kanından alınan kök hücreler ile transplantasyon yapılması amacı ile doku uyumlu kardeş yapılabilmektedir

Bu şekilde çift hem sağlıklı bir çocuğa sahip olabilmekte hem de hastalıklı çocukları için kök hücre nakli yaptırabilmektedir

Genetik mühendislik alanındaki hızlı ilerlemeler ile hatalı genlerin tamiri de çok uzak olmayan bir gelecekte mümkün olacaktır

Embryo düzeyinde tüm genetik yapının belirlenmesi ve hastalıklı genlerin değiştirilmesi bugün bir kurgu bilim gibi görünse de gelecekte bunların gerçekleşme olasılığı yüksek görünmektedir

Bu uygulamaların tabiiki göz ardı edilemeyecek bir etik boyutu da vardır

Etik boyutlarının dikkatli bir şekilde irdelenmesi bu nedenle çok önemlidir

06-26-2012	#1
Prof. Dr. Sinsi	Tüp bebek tedavisinde genetik uygulamalar Tüp Bebek uygulamaları ile genetik teknolojinin bağdaştırılmasının çok uzun bir geçmişi yoktur İlk defa 1990'lı yılların başında cinsiyet üzerinden geçiş gösteren hastalıkların engellenmesi amacı ile embryonun seksinin belirlenmesi ile başlayan ve genel anlamda preimplantasyon genetik olarak adlandırılan uygulamalar son derece hızlı bir gelişme göstermiş ve bugün artık tek gen hastalıklarının ve doku antijenlerinin embryo düzeyinde tanısına olanak vermektedir Preimplantasyon genetik uygulamaları ikiye ayrılır Bunlardan ilki ve en çok kullanılanı preimplantasyon genetik tarama (preimplantation genetic screening-PGS) adı verilen ve kromozomların yapısal ve sayısal bozukluklarını ortaya koymak amacı ile kullanılan uygulamalardır Preimplantasyon genetik tarama FISH (flourescent in-situ hybridization) adı verilen bir teknoloji kullanılarak yapılır Floresan mikroskobu altında değişik renk yansımaları veren problar ile eşleştirilen kromozomlardan normal veya anormal yapı ve sayıda olanları görülebilir Örneğin Down sendromu adı verilen ve doğuştan geri zekalılığın en fazla görülen nedeni olan hastalık 21 kromozomdan iki yerine üç tane olması ile ortaya çıkar FISH yapıldığı zaman 21 kromozoma bağlanan 3 tane prob görülecektir Down sendromu tanısı almış olan embryo böylece rahim içine yerleştirilmeyecektir PGS'nin belli başlı 3 kullanım alanı vardır Bunlardan ilki ileri yaşlarda tüp bebek ile gebe kalmaya uğraşan kadınlardır özellikle 37 yaşından itibaren kromozom bozukluğu içeren yumurtaların oranı P'lere kadar çıkmakta ve bu yumurtaların döllenmesi ile anormal embryolar oluşmaktadır Yapılan çalışmalar kadın yaşının ilerlemesi ile birlikte genetik olarak anormal embryo oranının arttığını göstermektir İleri yaşlarda tüp bebek yaptıran kadınlarda PGS ile embryo taraması yapılarak normal embryoların rahim içine yerleştirilmesi ile gebelik oranları artmakta ve düşük oranları azalmaktadır Ancak PGS'nin gebelik oranlarında anlamlı artma yapması 8 veya daha fazla embryosu olan kadınlar için geçerlidir Az sayıda embryosu olan kadınlarda ise PGS yapılması tüp bebekte gebe kalabilme şansını artırmamaktadır PGS'nin ikinci kullanım alanı tekrarlayan tüp bebek uygulamalarında gebe kalamayan çiftlerdir Tekrarlayan tüp bebek başarısızlıklarının arkasında anormal embryoların olma olasılığı vardır Bu grup çiftlerde PGS yapıldığında başarısız uygulama sayısı arttıkça embryoların anormal olma olasılığının da arttığı görülmektedir Ancak tekrarlayan tüp bebek başarısızlıklarında PGS uygulamasının gebelik oranlarını artırdığına dair kesin kanıt bulunmamaktadır Bu grup çiftlerde PGS ancak tüm embryoların anormal olduğunu gösterirse değerlidir ve böyle bir çiftin kendi yumurtaları ile gebe kalma şansının çok az olduğunu belirler PGS'nin üçüncü kullanım alanı ise tekrarlayan düşük yapan kadınlardır özellikle düşüklerin nedeni anormal embryolar ile oluşmuş gebelikler ise PGS yararlı olabilir PGS yapılmadan önce anne ve baba adayından kan alınarak karyotip tayini yapmakta yarar vardır özellikle translokasyon adı verilen kromozom dengesizliklerinde PGS ile sağlıklı embryo bulunabilme olasılığı oldukça düşük olmaktadır Comparative Genomic Hybridization (CGH) ile tüm kromozomların taranması mümkün olmakla birlikte bu durumda sonucun embryonun dış ortamda yaşatabilme süresinden geç cıkması nedeni ile embryoların dondurulması ve daha sonra yapay bir siklusta transferi gerekmektedir Bugün PGS uygulamalarında FISH ile 3-10 kromozom incelenebilmekte, sonuç 48 saat içinde çıkmakta ve embryolar yumurta toplama işleminden 5 gün sonra transfer edilebilmektedir FISH ile en çok anomali görülen kromozomlar incelenmekte ancak bakılamayan kromozomlardaki genetik bozukluklar anlaşılamamaktadır Ayrıca FISH testinde %5 civarında yanılma payı da vardır Bu nedenlerden dolayı FISH ile PGS yapılan kadınlarda gebe kaldıkları takdirde mutlaka amniyosentez ile tanının doğrulanması gerekmektedir Preimplantasyon genetik tanı (PGT) ise varlığı bilinen ve tek gen üzerinden geçiş gösteren hastalıkların tanınması esasına dayanır PCR adı verilen değişik bir teknoloji ile hastalığa neden olan gendeki değişiklik embryo düzeyinde saptanarak sağlıksız embryolar transfer edilmez PGT ile tanı konabilen tek gen hastalıklarının sayısında her geçen gün artış olmaktadır özellikle ülkemizi ilgilendiren sık görülen tek gen hastalıklarından talassemi yani Akdeniz anemisi PGT uygulamaları içinde en fazla yer bulanıdır Talassemi dışında orak hücreli anemi, Tay Sachs hastalığı, Frajil X sendromu ve bunlar gibi pek çok tek gen hastalığının tanısı PGT ile mümkün olmaktadır PGT ile ayrıca hastalıklı çocuğu olan çiftlerde bu çocuk için kemik iliği veya kordon kanından alınan kök hücreler ile transplantasyon yapılması amacı ile doku uyumlu kardeş yapılabilmektedir Bu şekilde çift hem sağlıklı bir çocuğa sahip olabilmekte hem de hastalıklı çocukları için kök hücre nakli yaptırabilmektedir Genetik mühendislik alanındaki hızlı ilerlemeler ile hatalı genlerin tamiri de çok uzak olmayan bir gelecekte mümkün olacaktır Embryo düzeyinde tüm genetik yapının belirlenmesi ve hastalıklı genlerin değiştirilmesi bugün bir kurgu bilim gibi görünse de gelecekte bunların gerçekleşme olasılığı yüksek görünmektedir Bu uygulamaların tabiiki göz ardı edilemeyecek bir etik boyutu da vardır Etik boyutlarının dikkatli bir şekilde irdelenmesi bu nedenle çok önemlidir