Cevap : Ailevi Akdeniz Ateşi Patogenezi-The Pathogenesis Of Familial Mediterranean Fever

**Şengül Şirin** · 11-30-2009

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Nötrofil Aktivasyonu:

Günümüzde AAA'da nötrofil aktivasyonunu gösteren çalışmalarla patogenez aydınlatılmaya çalışılmaktadır

Bu hastalarda, nötrofil P2 integrin ve L-selektin (LS) yapışma moleküllerinin hücre yüzeyin¬de bulunuşu araştırılmış ve kimyasal uyaranların nötrofil kemotaksisine etkisi incelenmiştir

Nötrofillerin kemotaktik aktivasyonu P2 integrinin ve LS molekülünün ortaya çıkışını arttırmaktadır

Bu da lökositlerin endotele yapışmasını ve inflamasyon bölgesine gelmesini sağlar

Atak sırasında AAA hastalarında nötrofil yüzeyinde P2 integrinin ortaya çıkı¬şı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur

Kimyasal uyarı sonrasında P2 integrin ve LS'in ortaya çıkı¬şında ise kontrol grubuna göre belirgin bir farklılığa rastlanılmamıştır, sonuç olarak akut atak sırasında kimyasal uyarıyla ilişkili olmayan nötrofil aktivasyo-nu olduğu gösterilmiştir (Şekil 2)

19 Bunun yanısıra AAA'da hücreler arasındaki eriyebilir yapışma mo-lekülü-1 (sICAM-1) ve IL-8 seviyelerinin yüksek olduğu saptanmış ve lökositlerin endotel yüzeyine yapışmasının arttığı gösterilmiştir

Genetik Tanı:

Hastalığın patogenezini açıklamada tüm bu hipotezler tek başına yetersiz kalmış ve patogenezle ilgili çalışmalar sürerken, 1997 yılında AAA geni izole edilmiştir

2122
Uluslararası AAA Grubu ve Fransız AAA Grubu tarafından 16p13

3'de klonlanan ve MEFV olarak (MEFV- MEditerranean FeVer) adlandırılan bu gen, 10 ekzon içermektedir

21,22 MEFV geninde, bugüne kadar yetmişin üze¬rinde mutasyon tanımlanmıştır

Ancak bunlardan 10

ekzonda bulunan dört ve 2

ekzonda bulunan bir tanesi hastalığın sık görüldüğü toplumlardaki mutasyonların %85'ini kapsar

Bu 5 mutasyon; c

2040G > C (M680I), c

2080A > G (M694V), c

2082G > A(M694I), c

2177T > C (V726A) ve c

442G > C (E148Q)'dur

Genotip-Fenotip İlişkisi:

Ailevi Akdeniz Ateşi'nde genotip fenotip ilişkisini inceleyen çok sayıda çalışma yapılmıştır

M694V mutasyonu bulunan Yahudi, Ermeni ve Arap hastalarda amiloidozis gelişme riskinin arttığı gösterilmiştir

23-25 Bu çalışmalara karşıt olarak Türk hastalarda bu mutasyonla amiloidozis gelişi¬mi arasında ilişki saptanmamıştır

Üstelik V726A mutasyonu olan hastalarda hafif seyirli hastalık olduğunu gösteren çalışmalar varken bu mutasyona sahip Türk hastaların bir kısmında amiloidozis geliştiği gösterilmiştir

27 Sonuç olarak MEFV genindeki mutasyonların renal amiloidozis gelişminin tek belirleyicisi olmadığı düşünülmektedir

Pirin ve İnflamasyonun Baskılanması:

Genin 'pirin' veya 'marenostrin' isimli bir proteini kodladığı saptanmış ve bu proteinin inflamasyonu baskıladığı gösterilmiştir

28 Böylelikle MEFV genindeki herhangi bir mutasyon, anormal pirin proteininin sentezine neden olmakta, inflamasyonun etkin olarak baskılanması mümkün olamamaktadır

Bu proteinin inflamasyonu hangi yolla baskı¬ladığı üzerine yapılan çalışmalar sonucunda, piri¬nin apoptopsisi uyardığına dair veriler elde edilmiştir

Pirin proteinin 92 aminoasit içeren ve 'pirin parçası' (pyD) olarak adlandırılan bir bölümü bulunmaktadır

Bu parça özellikle apoptoziste görev alan DD (death domain), DED (death effector domain) ve CARD (caspase recruitment domain) bölümleri ile benzerlik gösterir

Pirin proteini üze¬rinde pirin parçası dışında, ayrıca B30

2 bölümü yer almaktadır

Ailevi Akdeniz Ateşi ile ilgili mu-tasyonların çoğu karboksi ucunda bulunan ve 10

ekzon tarafından kodlanan B30

2 bölümününü etkilemektedir

Pirin parçası 'apoptosis nokta benzeri protein' (ASC) ile etkileşim halindedir

Pirin parçası, "ASC proteinin pyD bölümü"ne bağlanır

Bu etkileşim ile apoptosis tetiklenir ve NF-KB aktive olur

NF-KB'nin aktive olması apoptosis proteinlerinden, kaspas 1 ve 5'i aktive eder

Kaspas 1'in aktive olması inflamasyonun en önemli sitokinlerinden olan interlökin îp'in (IL-1|3) ve apopitosis yolunun aktif hale gelmesini sağlar

NF-KB'nin bu işlemler sırasında ki rolü hem inflamasyonun gelişimine yol açmak hem de düzelmesine katkıda bulunmaktır

Ailevi Akdeniz Ateşi'nde bulunan mutasyonlar sonucunda pirinin ortaya çıkışının azaldığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir

Sonuç olarak pirin proteinin ASC ile ilişkisi bozulmakta apoptosis olamamakta ve inflamasyon baskılanamamaktadır

__________________

11-30-2009	#3
Şengül Şirin	Cevap : Ailevi Akdeniz Ateşi Patogenezi-The Pathogenesis Of Familial Mediterranean Fever Ailevi Akdeniz Ateşi ve Nötrofil Aktivasyonu: Günümüzde AAA'da nötrofil aktivasyonunu gösteren çalışmalarla patogenez aydınlatılmaya çalışılmaktadır Bu hastalarda, nötrofil P2 integrin ve L-selektin (LS) yapışma moleküllerinin hücre yüzeyin¬de bulunuşu araştırılmış ve kimyasal uyaranların nötrofil kemotaksisine etkisi incelenmiştir Nötrofillerin kemotaktik aktivasyonu P2 integrinin ve LS molekülünün ortaya çıkışını arttırmaktadır Bu da lökositlerin endotele yapışmasını ve inflamasyon bölgesine gelmesini sağlar Atak sırasında AAA hastalarında nötrofil yüzeyinde P2 integrinin ortaya çıkı¬şı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur Kimyasal uyarı sonrasında P2 integrin ve LS'in ortaya çıkı¬şında ise kontrol grubuna göre belirgin bir farklılığa rastlanılmamıştır, sonuç olarak akut atak sırasında kimyasal uyarıyla ilişkili olmayan nötrofil aktivasyo-nu olduğu gösterilmiştir (Şekil 2)19 Bunun yanısıra AAA'da hücreler arasındaki eriyebilir yapışma mo-lekülü-1 (sICAM-1) ve IL-8 seviyelerinin yüksek olduğu saptanmış ve lökositlerin endotel yüzeyine yapışmasının arttığı gösterilmiştir Genetik Tanı: Hastalığın patogenezini açıklamada tüm bu hipotezler tek başına yetersiz kalmış ve patogenezle ilgili çalışmalar sürerken, 1997 yılında AAA geni izole edilmiştir2122 Uluslararası AAA Grubu ve Fransız AAA Grubu tarafından 16p133'de klonlanan ve MEFV olarak (MEFV- MEditerranean FeVer) adlandırılan bu gen, 10 ekzon içermektedir21,22 MEFV geninde, bugüne kadar yetmişin üze¬rinde mutasyon tanımlanmıştır Ancak bunlardan 10 ekzonda bulunan dört ve 2 ekzonda bulunan bir tanesi hastalığın sık görüldüğü toplumlardaki mutasyonların %85'ini kapsar Bu 5 mutasyon; c 2040G > C (M680I), c2080A > G (M694V), c2082G > A(M694I), c2177T > C (V726A) ve c 442G > C (E148Q)'dur Genotip-Fenotip İlişkisi: Ailevi Akdeniz Ateşi'nde genotip fenotip ilişkisini inceleyen çok sayıda çalışma yapılmıştır M694V mutasyonu bulunan Yahudi, Ermeni ve Arap hastalarda amiloidozis gelişme riskinin arttığı gösterilmiştir23-25 Bu çalışmalara karşıt olarak Türk hastalarda bu mutasyonla amiloidozis gelişi¬mi arasında ilişki saptanmamıştır Üstelik V726A mutasyonu olan hastalarda hafif seyirli hastalık olduğunu gösteren çalışmalar varken bu mutasyona sahip Türk hastaların bir kısmında amiloidozis geliştiği gösterilmiştir27 Sonuç olarak MEFV genindeki mutasyonların renal amiloidozis gelişminin tek belirleyicisi olmadığı düşünülmektedir Pirin ve İnflamasyonun Baskılanması: Genin 'pirin' veya 'marenostrin' isimli bir proteini kodladığı saptanmış ve bu proteinin inflamasyonu baskıladığı gösterilmiştir28 Böylelikle MEFV genindeki herhangi bir mutasyon, anormal pirin proteininin sentezine neden olmakta, inflamasyonun etkin olarak baskılanması mümkün olamamaktadır Bu proteinin inflamasyonu hangi yolla baskı¬ladığı üzerine yapılan çalışmalar sonucunda, piri¬nin apoptopsisi uyardığına dair veriler elde edilmiştir Pirin proteinin 92 aminoasit içeren ve 'pirin parçası' (pyD) olarak adlandırılan bir bölümü bulunmaktadır Bu parça özellikle apoptoziste görev alan DD (death domain), DED (death effector domain) ve CARD (caspase recruitment domain) bölümleri ile benzerlik gösterir Pirin proteini üze¬rinde pirin parçası dışında, ayrıca B302 bölümü yer almaktadır Ailevi Akdeniz Ateşi ile ilgili mu-tasyonların çoğu karboksi ucunda bulunan ve 10 ekzon tarafından kodlanan B302 bölümününü etkilemektedir Pirin parçası 'apoptosis nokta benzeri protein' (ASC) ile etkileşim halindedir Pirin parçası, "ASC proteinin pyD bölümü"ne bağlanır Bu etkileşim ile apoptosis tetiklenir ve NF-KB aktive olur NF-KB'nin aktive olması apoptosis proteinlerinden, kaspas 1 ve 5'i aktive eder Kaspas 1'in aktive olması inflamasyonun en önemli sitokinlerinden olan interlökin îp'in (IL-1\|3) ve apopitosis yolunun aktif hale gelmesini sağlar NF-KB'nin bu işlemler sırasında ki rolü hem inflamasyonun gelişimine yol açmak hem de düzelmesine katkıda bulunmaktır Ailevi Akdeniz Ateşi'nde bulunan mutasyonlar sonucunda pirinin ortaya çıkışının azaldığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir Sonuç olarak pirin proteinin ASC ile ilişkisi bozulmakta apoptosis olamamakta ve inflamasyon baskılanamamaktadır__________________ __________________ Arkadaşlar, efendiler ve ey millet, iyi biliniz ki, Türkiye Cumhuriyeti şeyhler, dervişler, müritler, meczuplar memleketi olamaz En doğru, en hakiki tarikat, medeniyet tarikatıdır