Cevap : Ailevi Akdeniz Ateşi Patogenezi-The Pathogenesis Of Familial Mediterranean Fever

**Şengül Şirin** · 11-30-2009

Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) sıklıkla Türk, Yahudi, Arap ve Ermenilerde görülen, kısa süreli, kendi kendine düzelen ateş ve serozit ataklarıyla karakterize, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır

1 Diğer toplumlarda tek olgu sunuları şeklinde bildirilmiştir
Hastalık ilk kez 1945'te tanımlanmıştır

Bu yıllarda, hastalık belli bir bölgede yaşayanlarda görüldüğü ve genetik geçişli olduğu için doğumsal
bir metabolizma bozukluğu olarak düşünülmüştür, ancak yapılan çalışmalarla bu görüş kanıtlanmamıştır

1961 yılında, tekrarlayan poliserozit ve kollajen doku hastalıkları arasındaki ilişkiye değinilmiş ve kollajen doku hastalığı olarak tanımlanmıştır

Takip eden yıllarda AAA'nın poliserozit dışında kollajen doku hastalıklarıyla ortak noktasının olmadığı gösterilmiştir

Daha sonra yapılan çalışmalarda tüberkülin enjeksiyonu veya bazı allerjenlerle karşılaşma sonrası bazı hastalarda atakların başladığı saptanmış, ancak alerjik bozuklukların patogenezdeki yeri tam aydınlatılamamıştır

Hastalığın tedavisinde kolşisin kullanımını ilk kez 1972 yılında Prof

Dr

Emir Özkan önermiştir

1976 yılında Hayashi ve ark

,6 tekrarlayan pe¬ritonit atakları olan bir hastanın ataklarının reserpin ile baskılandığını ve noradrenalin infüzyonu ile uyarıldığını göstermiş ve hastalığın patogenezinde katekolamin metabolizmasına dikkat çekmiştir

1981 yılında AAA'nın katekolamin metabolizma¬sındaki bozukluklardan kaynaklanabileceği ortaya atılmıştır

7 Barakat ve ark

,8 1984 yılında, AAA tanılı 21 hastada metaraminol infüzyonundan 48 saat sonra atak geliştiğini, 21 kontrol hastasında atağın olmadığını göstermiştir

Hastaların bir bö¬lümünde, düşük doz reserpin kullanarak atakları baskılayabilmiş ve bu görüşü desteklemiştir

1970'lerin ortalarında AAA gelişiminde çeşitli immunolojik bozuklukların da rol oynayabileceği ortaya atılmıştır

9 Atak sırasında, IgG'de belirgin olmak üzere tüm serum immünglobulin düzeyle¬rinde hızlı bir artış olduğu gösterilmiştir

Antikor yapımına yol açan bilinmeyen bir antijenle temasın atakları tetiklediği öne sürülmüştür

10 Ancak atak¬ları immunolojik bozuklukların mı başlattığı yoksa bu bozuklukların ataklar sonucunda mı ortaya çıktığı açıklığa kavuşmamıştır

1984 yılında Matzner ve ark

,11 AAA'lı hasta¬ların periton ve sinoviyal sıvılarında, kompleman aktivasyonu sırasında oluşan ve önemli bir inflamatuvar aracısı olan C5a inhibitörünün eksik¬liğini göstermiştir

Komplemanın C5a parçası ve IL-8, kemotaktik aktiviteye sahip inflamasyon öncüsü olan peptidlerdir

C5a inhibitörünün eksik olması nedeni ile inflamatuvar yanıtın yetersiz baskılandığı ve nötrofil kemotaksisinin inhibe edilemediği düşünülmüştür

Aisen ve ark

13 1985 yılında AAA'lı hastaların serumlarında lipooksijenaz yolunun ürünleri olan 5, 9 ve 13 hidroksi eikosotetraenoik asidin yüksek olduğunu göstermiştir

Bu yağ asitlerinin nötrofil agregasyonunu ve lizozomal enzimlerin salınımını artırdığı bilinmektedir

Dolaşımda bulunan bu artmış lipooksijenaz yolunun ürünlerinin enzimatik bir bozukluğun göstergesi olabileceği düşünülmüştür

Shohat ve ark

14 1989 yılında lipokortin eksikliği temeline dayanan olası patogenetik bir mekanizma bildirmiştir

Shohat'ın patogenetik mekanizmasına göre, AAA'lı hastalarda lipokortin eksikliğine bağlı olarak fosfolipaz A2 baskılanama-makta dolayısıyla araşidonik asit ve diğer inflamatuvar mediatörlerin salınımı artmaktadır (Şekil 1)

Adenil siklaz aktivitesini artıran olaylarda da lipokortinlerin inhibe edici etkisi olmaması nedeniyle inflamasyon tetiklenmektedir

Bu mekanizmayla AAA'nin neden steroide yanıt vermediği de açıklanabilmektedir

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Artmış Sitokin Yapımı:

Ailevi Akdeniz Ateşi'nin tam aydınlatılama-yan patogenezinde sitokin yapımının da rol aldığını düşündüren veriler vardır

15 Tümör nekroz faktör (TNF), infeksiyon, doku hasarlanması ve inflamasyonun ilk aracısıdır

Nötrofilleri aktive eder ve onların yapışma, birikme aktivitelerini etkiler

Endotel hücrelerine lökositlerin yapışması¬nı ve geçirgenliği artırır

16 TNF, birçok akut faz proteini için güçlü uyarıcı etkiye sahiptir

Bu nedenle AAA'deki inflamasyonda ve ortaya çıkan klinik bulgularda TNF'nin etkisi çeşitli çalışmalarla araştırılmıştır

Schattner ve ark

17 yaptıkları bir çalışmada, AAA hastalarında atak döneminde TNF-a düzeyleri yüksek bulunmuştur

Serum TNF düzeyindeki yükselme lökosit sayısı, C-reaktif protein, eritrosit sedimentasyon hızı ve fibrinojen gibi diğer akut faz reaktanları ile pozitif korelasyon göstermiştir

Bu çalışmayla AAA hastalarının atak dönemlerinde serumda yüksek bulunan TNF düzeylerinin klinik ve laboratuvar bulgularının birçoğundan sorumlu olabileceği belirtilmiştir

Atakların gelişiminde pirojen olarak rol oynayan ve vasküler geçirgenliği artıran nötrofillerden kontrolsüz salınan sitokinlerin hastalığın patogene-zinde etkin olabileceği öne sürülmüştür

Ailevi Akdeniz Ateşi'nde inflamasyonun karakteristiğini saptamak için yardımcı T hücre (Th) alt grupları çalışılmıştır

Hastalarda Th1'den salgılanan IFNy düzeyleri atak döneminde sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur

__________________

11-30-2009	#2
Şengül Şirin	Cevap : Ailevi Akdeniz Ateşi Patogenezi-The Pathogenesis Of Familial Mediterranean Fever Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) sıklıkla Türk, Yahudi, Arap ve Ermenilerde görülen, kısa süreli, kendi kendine düzelen ateş ve serozit ataklarıyla karakterize, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır1 Diğer toplumlarda tek olgu sunuları şeklinde bildirilmiştir Hastalık ilk kez 1945'te tanımlanmıştır Bu yıllarda, hastalık belli bir bölgede yaşayanlarda görüldüğü ve genetik geçişli olduğu için doğumsal bir metabolizma bozukluğu olarak düşünülmüştür, ancak yapılan çalışmalarla bu görüş kanıtlanmamıştır 1961 yılında, tekrarlayan poliserozit ve kollajen doku hastalıkları arasındaki ilişkiye değinilmiş ve kollajen doku hastalığı olarak tanımlanmıştır Takip eden yıllarda AAA'nın poliserozit dışında kollajen doku hastalıklarıyla ortak noktasının olmadığı gösterilmiştir Daha sonra yapılan çalışmalarda tüberkülin enjeksiyonu veya bazı allerjenlerle karşılaşma sonrası bazı hastalarda atakların başladığı saptanmış, ancak alerjik bozuklukların patogenezdeki yeri tam aydınlatılamamıştır Hastalığın tedavisinde kolşisin kullanımını ilk kez 1972 yılında Prof Dr Emir Özkan önermiştir 1976 yılında Hayashi ve ark,6 tekrarlayan pe¬ritonit atakları olan bir hastanın ataklarının reserpin ile baskılandığını ve noradrenalin infüzyonu ile uyarıldığını göstermiş ve hastalığın patogenezinde katekolamin metabolizmasına dikkat çekmiştir 1981 yılında AAA'nın katekolamin metabolizma¬sındaki bozukluklardan kaynaklanabileceği ortaya atılmıştır7 Barakat ve ark,8 1984 yılında, AAA tanılı 21 hastada metaraminol infüzyonundan 48 saat sonra atak geliştiğini, 21 kontrol hastasında atağın olmadığını göstermiştir Hastaların bir bö¬lümünde, düşük doz reserpin kullanarak atakları baskılayabilmiş ve bu görüşü desteklemiştir 1970'lerin ortalarında AAA gelişiminde çeşitli immunolojik bozuklukların da rol oynayabileceği ortaya atılmıştır9 Atak sırasında, IgG'de belirgin olmak üzere tüm serum immünglobulin düzeyle¬rinde hızlı bir artış olduğu gösterilmiştir Antikor yapımına yol açan bilinmeyen bir antijenle temasın atakları tetiklediği öne sürülmüştür10 Ancak atak¬ları immunolojik bozuklukların mı başlattığı yoksa bu bozuklukların ataklar sonucunda mı ortaya çıktığı açıklığa kavuşmamıştır 1984 yılında Matzner ve ark,11 AAA'lı hasta¬ların periton ve sinoviyal sıvılarında, kompleman aktivasyonu sırasında oluşan ve önemli bir inflamatuvar aracısı olan C5a inhibitörünün eksik¬liğini göstermiştir Komplemanın C5a parçası ve IL-8, kemotaktik aktiviteye sahip inflamasyon öncüsü olan peptidlerdir C5a inhibitörünün eksik olması nedeni ile inflamatuvar yanıtın yetersiz baskılandığı ve nötrofil kemotaksisinin inhibe edilemediği düşünülmüştür Aisen ve ark13 1985 yılında AAA'lı hastaların serumlarında lipooksijenaz yolunun ürünleri olan 5, 9 ve 13 hidroksi eikosotetraenoik asidin yüksek olduğunu göstermiştir Bu yağ asitlerinin nötrofil agregasyonunu ve lizozomal enzimlerin salınımını artırdığı bilinmektedir Dolaşımda bulunan bu artmış lipooksijenaz yolunun ürünlerinin enzimatik bir bozukluğun göstergesi olabileceği düşünülmüştür Shohat ve ark14 1989 yılında lipokortin eksikliği temeline dayanan olası patogenetik bir mekanizma bildirmiştir Shohat'ın patogenetik mekanizmasına göre, AAA'lı hastalarda lipokortin eksikliğine bağlı olarak fosfolipaz A2 baskılanama-makta dolayısıyla araşidonik asit ve diğer inflamatuvar mediatörlerin salınımı artmaktadır (Şekil 1) Adenil siklaz aktivitesini artıran olaylarda da lipokortinlerin inhibe edici etkisi olmaması nedeniyle inflamasyon tetiklenmektedir Bu mekanizmayla AAA'nin neden steroide yanıt vermediği de açıklanabilmektedir Ailevi Akdeniz Ateşi ve Artmış Sitokin Yapımı: Ailevi Akdeniz Ateşi'nin tam aydınlatılama-yan patogenezinde sitokin yapımının da rol aldığını düşündüren veriler vardır15 Tümör nekroz faktör (TNF), infeksiyon, doku hasarlanması ve inflamasyonun ilk aracısıdır Nötrofilleri aktive eder ve onların yapışma, birikme aktivitelerini etkiler Endotel hücrelerine lökositlerin yapışması¬nı ve geçirgenliği artırır16 TNF, birçok akut faz proteini için güçlü uyarıcı etkiye sahiptir Bu nedenle AAA'deki inflamasyonda ve ortaya çıkan klinik bulgularda TNF'nin etkisi çeşitli çalışmalarla araştırılmıştır Schattner ve ark17 yaptıkları bir çalışmada, AAA hastalarında atak döneminde TNF-a düzeyleri yüksek bulunmuştur Serum TNF düzeyindeki yükselme lökosit sayısı, C-reaktif protein, eritrosit sedimentasyon hızı ve fibrinojen gibi diğer akut faz reaktanları ile pozitif korelasyon göstermiştir Bu çalışmayla AAA hastalarının atak dönemlerinde serumda yüksek bulunan TNF düzeylerinin klinik ve laboratuvar bulgularının birçoğundan sorumlu olabileceği belirtilmiştir Atakların gelişiminde pirojen olarak rol oynayan ve vasküler geçirgenliği artıran nötrofillerden kontrolsüz salınan sitokinlerin hastalığın patogene-zinde etkin olabileceği öne sürülmüştür Ailevi Akdeniz Ateşi'nde inflamasyonun karakteristiğini saptamak için yardımcı T hücre (Th) alt grupları çalışılmıştır Hastalarda Th1'den salgılanan IFNy düzeyleri atak döneminde sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur __________________ __________________ Arkadaşlar, efendiler ve ey millet, iyi biliniz ki, Türkiye Cumhuriyeti şeyhler, dervişler, müritler, meczuplar memleketi olamaz En doğru, en hakiki tarikat, medeniyet tarikatıdır