Kanser Virüsleri Onkojenik Virüsler - Kanser Virüsleri Nelerdir

**Prof. Dr. Sinsi** · 12-20-2012

KANSER VİRÜSLERİ (ONKO→JENİK VİRÜSLER)

Somatik mutasyon hipotezine altarnatif olarak bir çok kanser vakalarında virüslerin sorumlu olduğu hipotezi ileri sürülmüştür

bu gün ise hipotezden öte kabul edilmiş olgudur

Bilinen ilk tümör virüsü olan Raus Sarkoma virüsü 1912 de keşfedilmiş olmasına rağmen yeni keşfedilmiş kanser virüslerinin seyrek keşfedilmesi olayı geciktirmektedir

Bütün tümör virüsleri aynı şekilde etki göstermektedir

Mesela RNA tümör virüsleri birden fazla kanser çeşidine neden olmaktadır

Bu virüslerin en iyi bilineni Raus Sarkoma virüsü bağ dokusunda sarkomlara neden olur

Diğer RNA virüsleri çeşitli kanser olaylarına sebep olur

Onkojenik virüsler enfekte ettikleri hücreleri Transformasyona uğratarak tümör olusumuna neden olurlar

Onkojenik DNA virüslerin en basit olanı suço ve Polyoma dır

Bunların her ikisi uygun konakçı hücrelerde (permissive hosts) aktif olarak çoğalırlar ve konakçı hücreyi parçalarlar

(lysis) uygun olmayan(non permissive hosts) konakçı hücrelerde viral DNA konakçı hücrenin genomuna entegre olmuş provirüshaldedir

Viral genlerin çok azı aktif haldedir

Provirüs taşıyan konakçı hücrelerden bazıları transformasyona uğrar

Papilloma virüsü dışında diğer DNA onkodemik virüslerinin insanlarda kanser yapıp yapmadıkları kesinleşmemiştir

ONKOJENİK RNA (RETROVİRÜSLER)VİRÜSLERİ

RNA virüs enfeksiyonları genomu RNA olmasına rağmen enfeksiyon başlangıcından virüs enzimleri (ters transkriptaz reverstranskriptaz) ile RNA’ dan DNA sentezlemektedir

bu DNA molekülü konakçı hücre DNA sına entegre olur

Lösemi virüsü 6 ay veya 1 yılda transformasyon yapabilirken kendi başlarına replike olablirler

Doku kültürü hücrelerinde transformasyona uğratamazlar

Sarkoma virüsleri replikasyon aypamazlar

İnvitro olaral fibrolblastlar transformasyona uğratabilirler

invitro olarak kök tümörlerine sebep olurlar

RNA VİRÜSLERİNİN ORTAK ÖZELLİKLERİ

MORFOLOJİK ÖZELLİKLERİ : 80-120 nm çapında ve plazma zarından oluşan bir kılıfla çevrilidirler

Kılıf içinde 40-70 nm çapında nükleoprotein bulundurur

BİYOKİMYASAL KOMPOSİZYON : %60 Protein %30 lipit %5 karbonhidrat %1 RNA içerir

GENOM YAPILARI :birbirinin aynı olan tek sarmallı 3500-9500 nükleotid içeren iki RNA genomu ve değişik sayıda 4-5- ve 7 s RNA lar 18 ve 28S Ribozomlar bulunur

Çoğalabilmeleri için gerekli gen ürünleri ;

gag geni_ bu gen 5 proteini üretir

Bunlar P27, P19, P15, P12, P10 * 1000 dalton ağırlığını verir

pol geni _ RNA bağımlı DNA polimeraz veya transkriptaz enzimi pol geni yaklaşık 2900 nükleotid uzunluğundadır

Gag- pol genleri birlikte gen ünitelerini verir

160 -180 *1000 dalton ağırlığında poliprotein sentezlenir

Polimeraz enzimi bu proteinin proteolitik kırılması sonucu elde edilir

ß ve ‘alfa’

olmak üzere 2 alt üniteden oluşur

Alfa (65 bin) ß (95 bin) dalton ağırlığında mürin lösemi virüsü tek bir polipeptit zincirinden oluşur

Env geni_ gp70 ve gp35 2 glikoproteinden oluşur

Bu gen 1800 nükleotidlikdir

Glikoproteinler 60 bin ve 68 bin daltonluk 2 proteinin proteolitik yolla kırılması ile oluşur

Sentezlendikten sonra enfekte ettikleri konakçı hücrenin plazma zarına yerleşir

Virüsün olgunlaşma esnasında hücrenin bu bölgelerinden budding(tomurcuk) yaparak çıkar kılıf haline geçer

FİZİKOKİMYASAL YAPILARI : Sezyum klorür içinde 1

16

1

18 g/ml dir

Biyolipit çözücülere deterjanlara hassas ultraviyole ve X-ışınlarına dayanıklıdır

Enfekte ettikleri organizmalardan duyarlı organizmalara aktarılmaları eksojen yolla dokunma temasla ve konjenital yolla olur

Endojen olarak kromozomlarla aktarılır

retrovirüs genomları yapısal açıdan hareket edebilen (movible elementlere) sahipler

Genomun her iki ucunda uzun terminal tekrarlar vardır

(long terminal repeats) 5' gag _ pol – ınv – v –onc 3’ vonc – transformasyona sebep olur

Protein (enzim) kodlar

R aynı olan tekrarlanan diziler

V 5 – V 3 5’ucuna özgü 80-100

Nükleotidlik dizi R ile beraber uzun tekrarlanan diziler yapar

PB 18 nükleotidlik tRNA bağlanan ve 3’ OH uçlu primer RNA ‘ yı oluşturur

Bir kaç yüz nükleotidlik bölge öncü bölge (lider) bölge ribozomlarca okunmaz

SD splice dönör site bölge mRNA prosesinde öncü mRNA ları keserek yeniden bağlayarak onları translasyona hazır hale getirir

NT ribozomlarca okunmayan bölge

V 3 – 3’ ucuna özgü 170 – 1250 nükleotid uzunluğunda ve viral genomun sadece 3! Ucunda bulunan bölge poli A 100-200 nükleotidlik bu bölge viral RNA ya konakçı enzimlerce eklenip tekrarlanan adenin nükleotidleri içerir

Viral ve konakçı genomları arasında yapılan hidridizasyon çalışmaları sonunda enfekte olmamış normal konakçı genomlarında V – onc genlerine benzer dizilerin varlığı ortaya çıkarılmış ve bu nükleotid dizilerini viral onc genlerinden ayırmak için bunlara H – onc genleri denmiştir

V – onc ların virüs replikasyonu için gerekli olmaları retrovirüslerin hayvanlarda replikasyonu esnasında yeni tümörojenik karakterler kazanabilmeleri ve diğer bazı bulgular nedeniyle V – onc genlerinin orjininin C – onc genleri olduğu fikri kabul edilmiştir

V –onc -H –onc genlerinin kodladığı proteinler geniş çeşitlilik gösterir

Bazıları proteinkinazlar olarak aktive gösterir

Bu kinazlar tirozin aminoasidini fosforile ederler

Serin treonin aminoasitlerinden farklılık gösterir

insülin ve bazı büyüme hormonlarının reseptör proteinleride tirozine fosfat ekler

Fakat reseptörler bu işe ortamda büyüme hormonu varsa yapar

Bu nedenle tirozin fosforilasyonu büyümenin kontrölünde esaslı rol oynar

Yalnış zaman ve yalnış yerde yapılan tirozin fosforilasyonu kanserleşmeye başlangıç teşkil eder

Bilinen V – onc geninin 5 i proteinkinaz olarak etki eder

Tirozini fosforiller

Geri kalanlar glikoproteinler gibi membrana bağlı olarak kalırlar

Kanserde % 60-80 çevresel faktörler etkilidir

Doğal ve sentetik kimyasallar başka hec(inintiatörs) veya teşkil ediciler (promotors)virüsler nütrasyonel diğer h faktörler

Kanser invitro olarak çok basamaklı bir olay invitro çalışmalarda başlama ve ilerleme fazları var

(initiation)

DNA HASARI

Epidermisin bazal hücrelerinde yetişkinlerde normal bir prosedürde bölünmesini devam ettirir ve denge içinde yürütür

Biri stem hücresi halinde kalırken diğerleri keratinleşir, farklılaşır

Bölünmeye sevk edilen stem hücresi böyle bir yolu izler ve oranını büyütemez

İşte bu anda başlatıcı teşvik ediciler ve ilerleticiler farkı ortaya çıkar

Kanserli hücrelerin çoğalarak tümör yapması aynı zamanda vucudun kontröl sistemlerini geçip geçmeyeceğini bağlıdır

Makrofajlar tarafından katı tümör haline geçmeden yok edilebilirler

Deney timus bezi çıkarılan farelerde virus enfeksyonu ve tümör

12-20-2012	#1
Prof. Dr. Sinsi	Kanser Virüsleri Onkojenik Virüsler - Kanser Virüsleri Nelerdir KANSER VİRÜSLERİ (ONKO→JENİK VİRÜSLER) Somatik mutasyon hipotezine altarnatif olarak bir çok kanser vakalarında virüslerin sorumlu olduğu hipotezi ileri sürülmüştürbu gün ise hipotezden öte kabul edilmiş olgudur Bilinen ilk tümör virüsü olan Raus Sarkoma virüsü 1912 de keşfedilmiş olmasına rağmen yeni keşfedilmiş kanser virüslerinin seyrek keşfedilmesi olayı geciktirmektedir Bütün tümör virüsleri aynı şekilde etki göstermektedir Mesela RNA tümör virüsleri birden fazla kanser çeşidine neden olmaktadır Bu virüslerin en iyi bilineni Raus Sarkoma virüsü bağ dokusunda sarkomlara neden olur Diğer RNA virüsleri çeşitli kanser olaylarına sebep olur Onkojenik virüsler enfekte ettikleri hücreleri Transformasyona uğratarak tümör olusumuna neden olurlar Onkojenik DNA virüslerin en basit olanı suço ve Polyoma dır Bunların her ikisi uygun konakçı hücrelerde (permissive hosts) aktif olarak çoğalırlar ve konakçı hücreyi parçalarlar(lysis) uygun olmayan(non permissive hosts) konakçı hücrelerde viral DNA konakçı hücrenin genomuna entegre olmuş provirüshaldedir Viral genlerin çok azı aktif haldedir Provirüs taşıyan konakçı hücrelerden bazıları transformasyona uğrar Papilloma virüsü dışında diğer DNA onkodemik virüslerinin insanlarda kanser yapıp yapmadıkları kesinleşmemiştir ONKOJENİK RNA (RETROVİRÜSLER)VİRÜSLERİ RNA virüs enfeksiyonları genomu RNA olmasına rağmen enfeksiyon başlangıcından virüs enzimleri (ters transkriptaz reverstranskriptaz) ile RNA’ dan DNA sentezlemektedirbu DNA molekülü konakçı hücre DNA sına entegre olur Lösemi virüsü 6 ay veya 1 yılda transformasyon yapabilirken kendi başlarına replike olablirler Doku kültürü hücrelerinde transformasyona uğratamazlar Sarkoma virüsleri replikasyon aypamazlar İnvitro olaral fibrolblastlar transformasyona uğratabilirlerinvitro olarak kök tümörlerine sebep olurlar RNA VİRÜSLERİNİN ORTAK ÖZELLİKLERİ MORFOLOJİK ÖZELLİKLERİ : 80-120 nm çapında ve plazma zarından oluşan bir kılıfla çevrilidirler Kılıf içinde 40-70 nm çapında nükleoprotein bulundurur BİYOKİMYASAL KOMPOSİZYON : %60 Protein %30 lipit %5 karbonhidrat %1 RNA içerir GENOM YAPILARI :birbirinin aynı olan tek sarmallı 3500-9500 nükleotid içeren iki RNA genomu ve değişik sayıda 4-5- ve 7 s RNA lar 18 ve 28S Ribozomlar bulunur Çoğalabilmeleri için gerekli gen ürünleri ; gag geni_ bu gen 5 proteini üretir Bunlar P27, P19, P15, P12, P10 * 1000 dalton ağırlığını verir pol geni _ RNA bağımlı DNA polimeraz veya transkriptaz enzimi pol geni yaklaşık 2900 nükleotid uzunluğundadır Gag- pol genleri birlikte gen ünitelerini verir 160 -180 *1000 dalton ağırlığında poliprotein sentezlenir Polimeraz enzimi bu proteinin proteolitik kırılması sonucu elde edilir ß ve ‘alfa’ olmak üzere 2 alt üniteden oluşur Alfa (65 bin) ß (95 bin) dalton ağırlığında mürin lösemi virüsü tek bir polipeptit zincirinden oluşur Env geni_ gp70 ve gp35 2 glikoproteinden oluşur Bu gen 1800 nükleotidlikdir Glikoproteinler 60 bin ve 68 bin daltonluk 2 proteinin proteolitik yolla kırılması ile oluşur Sentezlendikten sonra enfekte ettikleri konakçı hücrenin plazma zarına yerleşir Virüsün olgunlaşma esnasında hücrenin bu bölgelerinden budding(tomurcuk) yaparak çıkar kılıf haline geçer FİZİKOKİMYASAL YAPILARI : Sezyum klorür içinde 116118 g/ml dir Biyolipit çözücülere deterjanlara hassas ultraviyole ve X-ışınlarına dayanıklıdır Enfekte ettikleri organizmalardan duyarlı organizmalara aktarılmaları eksojen yolla dokunma temasla ve konjenital yolla olur Endojen olarak kromozomlarla aktarılırretrovirüs genomları yapısal açıdan hareket edebilen (movible elementlere) sahipler Genomun her iki ucunda uzun terminal tekrarlar vardır (long terminal repeats) 5' gag _ pol – ınv – v –onc 3’ vonc – transformasyona sebep olur Protein (enzim) kodlar R aynı olan tekrarlanan diziler V 5 – V 3 5’ucuna özgü 80-100 Nükleotidlik dizi R ile beraber uzun tekrarlanan diziler yapar PB 18 nükleotidlik tRNA bağlanan ve 3’ OH uçlu primer RNA ‘ yı oluşturur Bir kaç yüz nükleotidlik bölge öncü bölge (lider) bölge ribozomlarca okunmaz SD splice dönör site bölge mRNA prosesinde öncü mRNA ları keserek yeniden bağlayarak onları translasyona hazır hale getirir NT ribozomlarca okunmayan bölge V 3 – 3’ ucuna özgü 170 – 1250 nükleotid uzunluğunda ve viral genomun sadece 3! Ucunda bulunan bölge poli A 100-200 nükleotidlik bu bölge viral RNA ya konakçı enzimlerce eklenip tekrarlanan adenin nükleotidleri içerir Viral ve konakçı genomları arasında yapılan hidridizasyon çalışmaları sonunda enfekte olmamış normal konakçı genomlarında V – onc genlerine benzer dizilerin varlığı ortaya çıkarılmış ve bu nükleotid dizilerini viral onc genlerinden ayırmak için bunlara H – onc genleri denmiştir V – onc ların virüs replikasyonu için gerekli olmaları retrovirüslerin hayvanlarda replikasyonu esnasında yeni tümörojenik karakterler kazanabilmeleri ve diğer bazı bulgular nedeniyle V – onc genlerinin orjininin C – onc genleri olduğu fikri kabul edilmiştir V –onc -H –onc genlerinin kodladığı proteinler geniş çeşitlilik gösterir Bazıları proteinkinazlar olarak aktive gösterir Bu kinazlar tirozin aminoasidini fosforile ederler Serin treonin aminoasitlerinden farklılık gösteririnsülin ve bazı büyüme hormonlarının reseptör proteinleride tirozine fosfat ekler Fakat reseptörler bu işe ortamda büyüme hormonu varsa yapar Bu nedenle tirozin fosforilasyonu büyümenin kontrölünde esaslı rol oynar Yalnış zaman ve yalnış yerde yapılan tirozin fosforilasyonu kanserleşmeye başlangıç teşkil eder Bilinen V – onc geninin 5 i proteinkinaz olarak etki eder Tirozini fosforiller Geri kalanlar glikoproteinler gibi membrana bağlı olarak kalırlar Kanserde % 60-80 çevresel faktörler etkilidir Doğal ve sentetik kimyasallar başka hec(inintiatörs) veya teşkil ediciler (promotors)virüsler nütrasyonel diğer h faktörler Kanser invitro olarak çok basamaklı bir olay invitro çalışmalarda başlama ve ilerleme fazları var (initiation) DNA HASARI Epidermisin bazal hücrelerinde yetişkinlerde normal bir prosedürde bölünmesini devam ettirir ve denge içinde yürütür Biri stem hücresi halinde kalırken diğerleri keratinleşir, farklılaşır Bölünmeye sevk edilen stem hücresi böyle bir yolu izler ve oranını büyütemez İşte bu anda başlatıcı teşvik ediciler ve ilerleticiler farkı ortaya çıkar Kanserli hücrelerin çoğalarak tümör yapması aynı zamanda vucudun kontröl sistemlerini geçip geçmeyeceğini bağlıdır Makrofajlar tarafından katı tümör haline geçmeden yok edilebilirler Deney timus bezi çıkarılan farelerde virus enfeksyonu ve tümör