İnfeksiyoz Mononükleoz

EBV

Fadıl Vardar

Epstein-Barr Virus (EBV)(Human Herpes Virus-4), tükrük ve boğaz salgıları ile yakın temas, kan ve kontamine eşyalarla bulaşan gama herpes grubundan bir virustur EBV çift sarmallı DNA virusüdür Ürediği hücreye sitopatik etki yapmaz ancak EBV ile enfekte olup virus genomunu içeren hücre devamlı üreme özelliği kazanır Dünya populasyonun % 95’ i yetişkinlik dönemine kadar bu virüs ile karşılaşmıştır ABD ve İngiltere de EBV serokonversiyonu populasyonun %50’sinde 5 yaşından önce oluşmaktadır Yaşamın 2 dekatında bu oran daha da artmaktadır Düşük sosyo-ekonomik düzeyli toplumlarda EBV antikor prevalansı daha yüksektir Sosyo-ekonomik düzeyi yüksek toplumlarda adolesan dönemde hastalığın insidansı 452/100000/1yıldır Epidemiler yapmaz, hafif bulaştırıcı bir enfeksiyon olduğu kabul edilir

Bu virusa ilişkin enfeksiyonlar genellikle çocukluk döneminde gelişip asemptomatik seyrederler Sitomegalovirus, rubella, Toxoplasmagondii enfeksiyonları ve bazı hematolojik malinensiler EBV enfeksiyonlarına benzer bulgular oluşturabilir Bu nedenle EBV enfeksiyonunun tanısı önem taşımaktadır

Bulaş yolları

EBV’li olguların boğaz çalkantı suyunda düşük titrede EBV bulunmaktadır Klinik iyileşmeden 18 ay sonrasına kadar boğazda virusa rastlanmaktadır Tam kan ve B lenfositleri içeren kan ürünleri transfüzyonu ve organ transplantasyonu ile de bulaş olmaktadır Servikal sekresyondan EBV izole edilmişse de bulaşta cinsel yolun rolü tam olarak bilinmemektedir Sağlıklı bireylerin %10-20’sinde, renal transplantlıların %50’sinde, lösemi veya lenfomalıların daha büyük bir kısmında boğaz yıkama suyunda izole edilebilmektedir EBV genellikle tükrük yolu veya öpüşme ile bulaşır

Patogenez

Virüs farinks epitel hücrelerini ve B lenfositleri enfekte eder EBV spesifik reseptör olan CD21’i taşıyan B lenfosit,nazofarenks epiteli, etkilemektedir Enfeksiyon sırasında virüs yüzeyindeki zar glikoproteinler(gp350/gp220)ile faringeal epitel hücrelerine ve B lenfositlerde bulunan CD3d kompleman reseptörlerine (CR2,CD21) tutunarak hücre içine girer ve viral DNA sentezi başlar

Enkübasyon dönemi boyunca prodüktif (litik) halde süren enfeksiyon lenforetiküler sisteme yayılır Enfekte B hücresinde yapılan EBV ile ilişkili antijenler T lenfositlerde cevap oluşmasına yol açar T hücre yanıtının oluşmadığı bazı immun yetmezliklerde B hücre proliferasyonu sürebilir ve lenfoma ile sonuçlanabilir

T hücre yanıtının oluşması ile birlikte klinik iyileşme olur fakat konak virüstan tamamen arındırılamaz Daha sonra enfeksiyon nonprodüktif (latent) veya prodüktif (litik) formda sürebilir

EBV – Latent enfeksiyon: Virüsün hücreye girişi ile konak hücre nükleusunda Ebstein-Barr nükleer antijenleri (EBNA-1 ve 2) saptanır EBNA-1 veEBNA-2’nin oluşturduğu bir dizi uyarı sonucu başta latent membran proteinleri (LMP-1 ve 2) olmak üzere çeşitli proteinler sentezlenir Bu proteinlerin kompleks ilişkileri sonucunda hücre DNA’sına inkorpore halde pek çok EBV-gen kopyası içeren hücreler oluşur

EBV – Litik enfeksiyon: Latent virüs bazı kimyasal maddelerle ve antikorlarla reaktive olabilir Böyle bir uyarı sonucu virüste bir replikasyon başlar Bu sırada hücre yüzeyinde erken(early) antijen (EA) ve viral kapsid antijen (VCA) saptanırken enfeksiyonda litik form kazanır Sonuçta konak hücre yıkımı ile birlikte serbest virüsler ortaya çıkar

Klinik

Enkübasyon: Erişkinde 30-50 gün, çocukta 10-14 gündür

Klasik klinik tablosu 3-5 günlük prodrom döneminden sonra gelişen ateş, halsizlik, boğaz ağrısı, ve lenfadenopati şeklindedir Hastalık baş ağrısı, ateş, üşüme, titreme, iştahsızlık, halsizlik şeklinde ani veya sinsi başlangıçlı olabilir Bu prodrom dönemi bulgularını lenfadenopati ve boğaz bulguları takip eder (Şekil 1)

EBV enfeksiyonu 2 yaşından küçük çocuklarda genellikle asemptomatiktir Hastalığın süresi ve şiddeti çok değişken olabilir Hastalık çocuklarda genellikle hafif seyrederken, erişkinlerde daha ciddi ve uzun seyirlidir

Fizik Muayene Bulguları

Ateş (%90-95), lenfadenopati (%80-90), tonsillofarenjit (%80),splenomegali (%50), hepatomegali (%10-15), palatal peteşi (%25-60), sarılık (%5), döküntü (%0-15), periorbital ödem

Ateş: Sıklıkla 394°C’ e kadar yükselir ve ortalama 6 gün içinde kademeli olarak düşer ciddi olgularda ateş 40 - 406 °C ’a kadar çıkabilir ve 3 hafta veya daha uzun sürebilir, çocuklarda sıklıkla erişkinlerden daha düşük ateş saptanır

Lenfadenopati: 1-4 cm, ağrısız, yumuşak, mobil, en sık servikal lenf bezleri etkilenir Streptokok enfeksiyonundan farklı olarak hassas değildir Bunu sırasıyla axiller, inguinal, epitroclear, popliteal, mediastinal ve mezenterik lenf bezleri izler Mezenterik lenf bezlerinin etkilenmesi karın ağrısına yol açabilir ve akut apandisit ile karışabilir

Tonsillofarenjit: Boğaz ağrısı hastalığın kardinal semptomlarından biridir Tonsiller hipertrofik, hiperemik ve eksüdatiftir Tonsillerin üzeri kalın grimsi beyaz renkte membranla kaplıdır 7-10 gün sürer

Splenomegali: Hastaların %50’sinde görülebilir Nadir durumlarda rüptüre olup hemoraji, şok ve ölüm ile sonuçlanabilir

Hepatomegali: Hastaların %10-15’inde görülürken, hepatik enzimlerin ılımlı yükselmesi %80 hastada görülür

Döküntü: %3-19 arasında değişir Sıklıkla gövde ve üst ekstremitelerde maküler, makülopapüler, peteşiel döküntüler olur Nadiren yalnızca palmar bölgede olabilir Hastalığın ilk birkaç günü içinde görülürler ve 1 hf içinde geriler Kaşıntılı değildir Ampisilin/Amoksisilin alımı sonrası, hastaların %90-100’ünde kaşıntılı, makülopapüler döküntü meydana gelir Ayırıcı tanıda önemlidir

Periorbital ödem: %10-20 hastada saptanır İlk birkaç gün içinde ortaya çıkar, sıklıkla bilateraldir Ssıklıkla üst göz kapakları etkilenir (Hoagland’s sign)

Tanı

Klinik, hematolojik ve serolojik bulgulara dayanır

Hematolojik bulgular: Lökosit sayısı: Enfeksiyonun erken döneminde lökopeni veya normal lökosit sayısı saptanabilir Lenfomonositoz yanında %30 atipik lenfositler enfeksiyonun 2 haftasından itibaren gelişirler Virosit yada Downey hücresi gibi isimlerde verilen atipik lenfositler matür lenfositlerden daha büyük, çekirdekleri lobule veya çentikli, stoplazması daha geniş, bazofilik hücrelerdir Atipik lenfositler uyarılmış sitotoksik T lenfositleridir Atipik lenfositler mononükleozların (rubella,kabakulak,toxoplazma,CMV) tümünde görülmektedir Nötropeni ve trombositopeni görülebilir

Otoantikorlar ve diğer antikorlar: ANA ve RF gibi klinik bulgusu olmayan otoantikorlar, bazen EMN seyri sırasoında oluşabilir Bunun ötesinde yanlış pozitif sifiliz testi ve kabakulak-kızamık IgM testlerine neden olabilir Buna karşın EBV’nin indüklemesiyle oluşan bazı otoantikorlar klinik önem kazanabilir Örneğin IgM ye IgG yapısındaki antitrombosit antikorlar trombositopeni ile ilişkili olabilir Hipogamaglobulinemi ve izole IgA eksikliği meydana gelebilir

Heterofil Antikorlar: Hastalığın başlangıcında ve seyri sırasında gösterilebilir Hastalığın 2-3 haftasında saptanabilir 6 aylık bir zamanda aşamalı olarak kaybolurlar Akut EBV enfeksiyonu geçiren küçük çocuklarda heterofil antikor oluşmayabilir Hızlı heterofil antikor arama testleri, standart Paul-Bunnel testi sonuçları ile yüksek korelasyon gösterir ve %90-98 gibi yüksek spesifiteye sahiptir Lenfomalı ve hepatitli olgularda daha fazla olmak üzere Monospot testinde yanlış pozitif sonuçlar görülmektedir

EBV Spesifik Serolojik Testler

1 Anti VCA (viral kapsid antijen):

Anti VCA IgM 4-8 hafta pozitif kalır, akut enfeksiyon göstergesidir

Anti VCA IgG ise geçirilmiş enfeksiyon göstergesidir ve ömür boyu kalıcıdır

2 Anti EA:

Anti EA-D: Enfeksiyöz mononükleozda,

Anti EA-R ise Burkitt lenfomada saptanır

Anti EA kompleksine karşı oluşan antikorlar viral replikasyon ile ilişkilidir Enfekte hücrelerin litik siklusa geçtiklerinin ilk göstergesidir Akut enfeksiyon sırasında %70-80 hastada saptanır Sıklıkla 6 ay sonra kaybolur

3 Anti EBNA

EBNA’ ya karşı oluşan antikorlar enfeksiyonun erken döneminde ortaya çıksada (ilk ortaya çıkan antijendir), geç dönemde ( iyileşme döneminde) kanda saptanabilirler (Geç dönemde pozitifleşen EBV enfeksiyonu tanısı) Hücre DNA’sına bağlıdır Ömür boyu vücutta kalır

EBV enfeksiyonun farklı dönemlerine özgü tipik serolojik bulgular: Primer enfeksiyon: VCA IgM veya IgG(genelde yüksek)± EA (genelde yüksek), EBNA (-) Konvelesan dönem: VCAIgG±EA (düşük), EBNA(+) Reaktivasyon: VCAIgG(yüksek) ±EA(yüksek), EBNA(+)