Ambiguous Genitalia 1

AMBİGUOUS GENİTALİA

Kadın ve erkek fenotipi için bazı kesin moleküler ve morfolojik olaylar kaskadı gerekir Embriyonun kromozom yapısı uygun olmalıdır

46 XY Erkek

46 XX Kadın

İlk olarak Allantoisde ortaya çıkan germ hücreleri sonbarsağa göç edip, sonunda retroperitona yerleşirler Burada ürogenital kabartıda (Ridge) kondense olarakl testis yada over halini alırlar Daha sonra hormon senaaaine başlarlar Uzak organlarda bulunan reseptörler salınan hormonlara ve proteinlere hücre içi sinyaller yoluyla yanıt verirler Sonuçta erkek veya kadın fenotipi için gerekli morfolojik ve biyokimyasal değişiklikler ortaya çıkar

1959 yılında 45 XO Turner fenotipi tanındığında, testis oluşumu için Y kromozomunun varlığının önemi anlaşıldı Yapılan sitogenetik çalışmalar Y kromozomunun kısa kolunun (p) üzerinde bir erkek farklılaşma bölgesini gösterdiler Daha sonraları testis farklılaşması için Y kromozomu kısa kolu pseudootozomal bölgesinde kritik bir bölge tespit edildi (Page)

Son olarak SRY olarak adlandırılan ve DNA bağlayan proteini kodlayan tek bir kopya gen bulundu (Sibclair)

SRY = aaa Determining Region of the Y Chromosome

SRY geninin kodladığı bu proteinin ekspresyonu tüm memelilerde oldukça spesifiktir Bu protein HMG(Hight Mobility Group) sınıfı nükleer proteinler ile homologdur

Y kromozomundan başka, otozomal ve X faktörlerde aaaa farklılaşmasına yardımcı olurlar Örneğin :

1 ? Kampomelik Displazili olgularda 17 kromozomun uzun kolunda (17q) bulunan SRA 1 Lokusunda mutasyon sonucunda otozomal aaaa dönüşümü (reversal) ortaya çıkar

2 ? Yine 17q da bulunan SOX 9 genide SRY ile ilgili, aaa farklılaşmasında rol alan otozomal bir gendir

3 ? 46 XY genotipli cinsiyet karmaşalı ( aaa reversal) kızlar analiz edildiğinde Y kromozomunun kısa kolunda DDS gen lokusu (DDS = Deosage Sensitive aaa) bulunmuştur Kadın yönünde farklılaşma için DDS geninin duplikasyonu gereklidir

4 ? 9kromozom kısa kolu (9p) distal ucunda defekt

5 ? 10 kromozom uzun kolu (10q) distal ucunda defekt gibi otozomal genetik defektler de cinsiyet karmaşası ile ilgilidirler

SRY geni bir orkestra şefi gibi çalışır X kromozom ve bazı otozomları (9p ,10q , 17q) yönetir

SRY geni (YP) Y kromozomu kısa kolunda etkilediği genler :

Otozomal aaa Reversal ; Doz Duyarlı aaa Reversal (DDS)

17Q SRA 1 geni

17q SOX 9 geni - X kromozom kısa kolunda DDS geni

9p defekti - Androjen reseptörü

10q defekti - Erkek pseudohermafroditi

19 kromozom (5 ? - red)

Memeli embriyosunda erkek ve kadın primordial üreme kanalları kısa bir süre için birlikte bulunurlar

Müller kanalından ;

Uterus

Fallop tüpleri

Vajinanın 1 / 3 üst kısmı gelişir

(Testis yoksa otonomik bir şekilde farklılaşır)

Wolf kanalından ;

Epidim

Vas Deferens

Vesica Seminalis gelişir (Bunun için testosteron gerkli)

Fetal testis 2 hormon üretir

Fetal sertoli hücrelerinden MIS (Mülleriyan inhibitör)

Fetal leydig hücrelerinden testosteron

Yine dişi fenotipte, primordiyal dış genital yapılar otonomik bir şekilde ;

Klitoris

Labia minora

Labia majora olarak farklılaşır

Erkek fenotipte ise fetal leydig hücrelerinin salgıladığı fetal testosteron 5 ? - redüktaz enzimi etkisiyle Dihidrotestosterona indirgenir Bu hormonun etkisiylede primordiyal dış genital erkekte fallusa ve skrotuma farklılaşır

Fallus uzayarak penis olur

Ürogenital kıvrımlar birleşerek penil üretrayı oluşturur

Labioskrotal şişlikler ortahatta birleşerek skrotumu oluşturur

Overlerin yokluğunda bile dişi fenotipi otonomik olarak gelişir Östrojenin aaaaüel farklılaşmadaki rolü tam olarak aydınlatılamamıştır

Erkek tipi farklılaşma yolunun supresyonu için X kromozomu kısa kolundaki lokusun duplikasyonu gereklidir (DDS) XpDDS

Androjenler ve reseptörleri :

İnsan testisindeki leydig hücrelerinin primer androjenik steroid olan testosteron 4 enzimatik çevrilme ile kolesteroldan metabolize olur

Kolesterol ?(P450 scc)(20,22 Dezmolaz) ? Pregnanolon

Pregnanolon ? (P450 c17)(17 ? Hidroksilaz)817,20 ? Dezmolaz)? Dehidroepiandrosteron(DHEA)

DHEA ? (3 - ? - hidroksisteroid dehidrogenaz)? Androstenedion

Androstenedion ? (17 ? Ketosteroid redüktaz)? Testosteron

Testesteron senaaaindeki bu klonlanmış genlerdeki mutasyonlar 46 XY karyotipinde maskülen karakterlerin olmaması ile kendini gösteren ters cinsiyete yol açar (aaa Reversal = Ters cinsiyet)

Hedef organlar testosterona ve onun redükte ürünü olan dihidrotestosterona, androjen reseptörleri aracılığı ile yanıt verirler

Androjen reseptörleri, DNA ya bağlayan proteinlerin steroid reseptörü süpergenler ailesindendir Bu androjen reseptörü olan ve DNA ya bağlanan proteini kodlayan genin yerleşimi X kromozomundadır Bu genin delesyonu yada nokta mutasyonu sonucunda erkek pseudohermafroditliği (Tip 1) adı verilen androjen insensivitesi ortaya çıkar

Tip 1 erkek pseudohermafroditliği hastalığın en şiddetli tipidir 1950 li yıllarda testiküler feminizasyon olarak adlandırılmıştır

Androjen reseptörü olan ve DNA ya bağlanan proteinin yapısı 3 kısımdan oluşur

C TERMİNALİ --------------- SANTRAL KISIM--------------------------N TERMİNALİ

Steroid ligandı bağlar Çinkoparmakları(DNA ya bağlanır) Diğer genlerin ekspresyonunu regüle eder

Testosteronun, dihidrotestosterona redüksiyonunu katalize eden 5 ? - redüktaz enzimidir Bu enzim geninin 19 kromozom üzerinde bulunduğu gösterilmiştir Bu genin anomalisi sonucu tip 2 erkek pseudohermafroditizm ortaya çıkar (Bifid Skrotum ; Penoskrotal hipospadias)

STEROİD BİYOSENaaaİNDEKİ ESKİ VE YENİ ENZİM NOMENKLATÜRÜ

ESKİ YENİ

TESTİS PROTEİN GENİ

20,22 ? Desmolaz P450 CYP11A

17 ? Hidroksilaz P450c17 CYP17

17,20 ? Desmolaz P450c17 CYP17

3 - ? - Hidroksisteroid Dehidrogenaz Aynı Aynı

17 ? Ketosteroid Redüktaz Aynı Aynı

ADRENAL

21 ? Hidroksilaz P450c21 CYP21

11 ? Hidroksilaz P450c11 CYP11B1

18 ? Hidroksilaz P450c11 CYP11B2

Tablo

MİS (Müllerian İnhibitör Made)

Gonadektomi yapılmış dişi tavşan embriyosuna testis dokusu implante edilmesiyle Wolfian yapıların regrese olduğu dikkati çekmiştir Böylece fetal testisin MIS senaaalediği gösterilmiştir Bu regresyon morfolojik olarak programlanmış hücre ölümü yoluyla olmaktadır

Embriyolojik gelişimin bu dönemde MIS üretimi invivo olarak SRY geni tarafından regüle edilmektedir

MİS in biyoaktif olan Cterminal bölgesi transforming Growth factor - ? (TGF - ?) ailesinden bir grup protein ile homologdur

MIS = TGF - ? = YpSRY geni

TGF - ? Familyasındaki proteinler:

TGF - ?

MIS

Aktivin

İnhibin

Kemik morfogenez faktörü

Drosphila Decapentaplagia

Xenopus V91

MIS ligandı, en az 2 serintreonin kinaz transmebran ünitesinden oluşan, heterolog bir reseptöre bağlanır Burada tip II reseptör, tip I reseptörü fosforiller veya aktive eder Sonuçta mülleryan yapıların regresyonunu sağlayan sinyaller ve moleküler olaylar açığa çıkar

FKBP 12 : MIS Reseptör Blokeri

İmmunsüpresan makrolidler olan FK506 ve Rapamisine bağlanabilen ve yeni bulunan bir proteindir Aynı zamanda MIS in tip I reseptörünede bağlanır Bu maddenin antiprolatif bir ajan olarak over kanseri tedavisinde kullanılması planlanmaktadır

Ayrıca FK506 nın inaktif analogları MIS in etkisini potensiyalize ederler Bu yüzden over kanseri tedavisinde MİS ile beraber kullanılabilirler

MİS genindeki anormalllikler sonucunda müller yapıları retansiyonu sendromu ortaya çıkabilir Burada genellikle inmemiş testisi bulunan sağlıklı normal erkeklerde müller kanalı yapılarının persistansı söz konusudur