Ambiguous Genitalia 2

İNTERaaaa ANOMALİLERİNİN PATOFİZYOLOJİSİ

Hastaları başlıca 3 major kategoriye ayırmak mümkün olmaktadır ;

1 ? Aşırı androjenik steroid üretimine bağlı olarak maskülen özellikler kazanan genetik olarak dişi (46 XX) hastalar (Dişi pseudohermafrodizm)

Konjenital adrenal hiperplazi

2 ? Genetik olarak erkek (46 XY) hastalarda androjen üretim eksikliği yada eksik etki göstermesi:

(Erkek pseudohermafrodizmi)

Testosteron eksikliği

Androjen reseptör eksikliği

5 Redüktaz enzim eksikliği

3? Gonadın gelişmemesine inkomplet yada as,imetrik gelişmesine neden olan kromozomal hatalar;

Saf gonadal disgenezi

Mikst gonadal disgenezi

Gerçek hermafroditizm 1 GRUP

Aşırı androjenize dişi (46 XX) (Dişi pseudohermafrodizm)

Genetik dişilerde fetal gelişim süresince aşırı endojen androjen üretimine bağlı olarak konjenital adrenal hiperplazi (Adrenogenital sendrom ) ortaya çıkar

Normal overli 46 XX dişilerde söz konusu olan adrenogenital sendromundaki defekt adrenal bezdedir

P450C21 ?P450C11

Olguların % 90 ında P450c21 enzimi (21 ? Hidroksilaz) eksiktir 6 kromozom (6p) P450c21 proteinin kodlayan CYP 21 geni 6 kromozomun kısa kolunda (6p), kompleman C4B geninin yakınındaki otozomal HLA Class III bölgesinde yerleşiktir

Daha nadir olgularda P450c11 proteini eksikliği söz konusudur811 ? Hidrpksilaz = P450c11)

Adrenogenital sendromda overler, fallop tüpleri ve uterus normaldir Vajina kısalmıştır Eğer maskülenizasyon şiddetli ise vajen üretra ile eksternal sfinkter hizasında birleşir Fakat maskülenizasyon hafif ise vajen üretraya daha distalde birleşir

Eksternal genitalde klitoral büyüme dikkati çeker Labialar, labioskrotal kıvrım hatta skrotum halini almıştır Overler normal olduğu için , hastanın gonadları labioskrotal kıvrımlara inmemiştir

Bu nedenle bilateral inmemiş testisli olgulara karyotip analizi yapılarak Y kromozomunun varlığı tespit edilmelidir

Tüm bu bahsedilen enzim defektleri kortizol biyosenaaainde defisite yol açmaktadır Feedback eksikliğinden dolayı kortikotropin üretimi artmakta, bu da adrenal bezi uyararak hiperplaziye ve aşırı androjen üretimine yol açmaktadır Aynı zamanda melanosit stimulan hormon üretimine bağlı olarak genital ve areolalarda kararma ortaya çıkmaktadır

İnsanda adrenal bezler dişi iç genital organlar geliştikten sonra, 11 Gestasyonel haftada, ortaya çıktığı için en şiddetli olarak eksternal genital organlar etkilenir

P450c21 bloke olduğunda 17 ? Hidroksiprogesteron asetat birikir Spot serum testi ile bu yükselme gösterilir PCR kullanılarak in utero dönemde tanı konabilir

2 GRUP

az androjenize erkek (46 XY) (Erkek pseudohermafroditizm)

yetersiz testosteron üretimi

androjen reseptör eksikliği

testosteronun dihidrotestosterona indirgenememesi (5 ? - redüktaz enzim eksikliği) 19 kromozom

sonucunda 46 XY genetik erkekte yetersiz maskülenizasyon oluşur Tüm bu genel kategorilerin hepsi erkek pseudohermafroditizmi sendromu nedenidir

Yetersiz testosteron üretimi :

P450 scc (20,22 Desmolaz)

P450c17 (17 Hidrpksilaz)

- Hidrpksi steroid dehidrogenaz

17 ? Ketosteroid redüktaz enzim eksikliklerinden dolayı olabilir

Bu hastalarda gonadotropin stimulasyonuna rağmen testosteron düzeyi yükselmez MIS düzeyi normaldir

Testisler inmemiş olabilir Normal MIS nedeniyle müller yapıları (artıkları) görülmez Testosteron eksikliği nedeniyle penis ufak ve hipospadiaktır

Androjen insensitivitesi Xp DDS reseptör eksikliği nedeni ile olur Hastaların çoğunda androjen reseptör geninde nokta mutasyonu vardır (PCR)

Fenotipik değşiklikler hafif olabilir Çok şiddetli yada tam fenotipik değişiklik durumunda hastaların fenotipi tamamen dişidir Testosteronun kendisi normaldir Serum testosteron düzeyi yüksek olabilir MİS normal yada yüksek olabilir Mülleryan yapılar regrese olmuştur

Gonadlar simetriktir İntraabdominal veya inmiş olabilirler

Steroidogenetik enzimlerin hepsi sitokrom P450 (Hem pigment 450) oksidazlardır Birçok substratı metabolize ederler Moleküler klonlama ile, adrenal steroidogenezde sadece 4 P450 enziminin yer aldığı gösterilmiştir :

P450scc (20,22 ? Desmolaz) kolesterol yan zincir klivajı enzimidir

P450c11 : (11 ? Hidroksilaz ve 18 ? Hidroksilaz)

P450c17 (17? - Hidroksilaz ve 17,20 ? Liyaz)

P450c21 : (21 ? Hidroksilaz)

Hem glukokortikoid hemde mineralokortikoid yolda bulunur

P450 enzimlerinin yanısıra 3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ;

Pregnanolon ? Progesteron

17 ? Hidroksipreghnenolon ? 17 ? Hidroksiprogesteron reaksiyonlarında rol alır

Bu reaksiyonlar glukokortikoid ve mineralokortikoid senaaainde çok önemlidir Bu aktivite ayrıca testiste DHEA nın androstenediona çevrilmesinde de önemlidir Diğer bir non ? P 450 enzimi ise 17 ? Ketosteroid redüktazdır Androstenedionu testosterona çevirir Bu reaksiyon reversibl olduğu için 17 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz enzimide testosteronu androstenediona çevirir

5 ? - Redüktaz eksikliği tip II erkek pseudohermafroditizm nedenidir Bu eksiklik sonucunda testosteron, dihidrotestosterona çevrilemez Bu enzimde non ? P450 bir enzimdir ve NADPH bağımlıdır Genital bölgede etkisi sonucunda :

Penil rafenin elongasyonu ve ventral kapanması meydana gelir Bu üretral orifisin perineden penis ucuna taşınması demektir

Labioskrotal kıvrımlar da posterior yönde kapanarak skrotumu oluşturur

Bu otozomal resesif hastalıkta :

Şiddetli hipospadias

İnmemiş testis

Prepenil skrotum

Büyük prostatik ütrikul vardır

5 ? - Redüktaz enzimi hem testosterona, hemde NADPH kofaktöre bağlanır Enzimin iki bilinen izoformu vardır Tip 2 izoformu 19 kromozomda lokalizedir ve özellikle dış genital organlarda eksprese olur

Bu enzimin defekti erkek dış genitalin yeyeterince androjenize olamamasına yol açar Sonuçta :

Şiddetli penoskrotal hipospadias

Bifid skrotum

İnmemiş testis (Bazen) ortaya çıkar

Prostatik utrikül büyüktür Testosteron düzeyi normal yada yüksektir MIS normaldir Dihidrotestosteron düzeyi düşüktür

3 GRUP

Gonadal farklılaşmanın kromozomal anomalileri :

Saf gonadal disgenezis

Mikst gonadal disgenezis

Gerçek hermafrodit

aaaa kromozomu anomalileri genellikle inkomplet veya asimetrik gonadal farklılaşma ile kendini gösterir

Bu gruptaki hastalarda ; ya saf gonadal disgenezisde olduğu gibi bilateral streak gonad vardır, yada mikst gonadal disgenezisde veya gerçek hermafroditzmdeki gibi asimetrik gonad gelişimi söz konusudur

Saf gonadal disgenezisli ve 46 XY karyotipli hastalarda Y kromozom defektiftir (45 XO / Turner Sendromu)

Y Kromozomunda :

1 A1 Pseudootozomal bölgesinde delesyon veya SRY geninde nokta mutasyon söz konusudur

Bu streak gonadlar bilateral olarak gelişemezler Testosteron ve MİS senaaa edemezler Müller yapıları korunmuştur Fenotip dişidir Dorsal peadş ödem ve bazı Turner bulguları söz konusudur

SRY anomalilerinden başka 46 XY , erkekten dişiye ters cinsiyete neden olan diğer otozomal veya X ? bağlı genetik defektler :

SOX 9 Kromozom 17q da

DSS Kromozom XP21 de

Mikst gonadal disgenezisde 45 X / 46 XY karyotipi vardır (Mozaik Turner sendromu)

Kromozom anomalilerinin en sık görülenidir Gonadlar asimetriktir Bir tarafta ufak disgenetik testis, diğer tarafta streak gonad söz konusudur Tüm hastalarda müller kanalı yapıları persistans gösterir Ufak testis yeterli maskülinizasyonu ve klitoris hipertrofisini sağlayacak kadar testosteronu sağlar

Vagina perineye migrasyon yapamaz ve ürogenital sinüs defektindeki gibi eksternal sfinkteri hemen geçince üretraya açılır

Mikst gonadal disgenezisli hastaların % 40 ında 46 XY karyotipi olabilir Bazılarında bilateral testis veya streak overler bulunabilir Bu tip gonadlarda gonadoblastom veya seminom gelişmesi riski çok yüksektir

Hatta neonatal dönemde bile bu maligniteler gelişebilir Bu tümörler torsiyona yol açıp gonadın kaybına da neden olabilirler

Gerçek hermafroditizm Bantu da sık görülür Nedeni bilinmez Bu hastaların en önemli özelliği asimetrik gonadlardır Yani aynı anda hem testis hemde over nondisgenetik bir şekilde gelişebilir

Ya ovotestis söz konusudur Yada bir tarafta testis, diğer tarafta over bulunur

Ovotestiste her zaman ;

Testis ? Santral

Over ? Polar yerleşimlidir

Neoplastik transformasyon tipik değildir(Çünkü disgenetik değil)

Spermatogenezis olmaz

Testis tarafından müller yapıları regrese olurken over tarafından müller yapıları bulunur

Vagina, üretraya ürogenital sinüs olarak açılır

46 XX karyotipli hastalarda SRY geni bulunamamıştır Yani testis gelişimini neyin indüklediği belli değil

Bu hastaların % 90 ında karyotip 46 XX dir

DİAGNOSTİK İNCELEME

Birçok sendrom aaaaüel gelişimi etkilese de sadece 4 sendrom yenidoğanda cinsiyet kargaşasına yol açar

Female pseudohermafroditizm (Konjenital adrenal hiperplazi)

Gerçek hermafroditizm

Erkek pseudohermafroditizmi (Testiküler feminizasyon)

Mikst gonadal disgenezis

Tanıda başlıca iki kriter önemlidir ;

Gonadal simetri veya asimetrinin fizik muayene bulgusu

aaaa kromatini varlığı

Barr Body ? X inaktivasyonu

Floresan ? Y varlığı

Barry cisimciğinin boyanması ikinci X kromozomunun inaktivasyonunu gösterir Yada Y kromozomunun uzun kolunun distal ucu (Yq) florosansla belirlenir

Barry (+) ? 46 XX

Florasan (+) ? 46 XY

Günümüzde artık PCR ile Y kromozomu kısa kolundaki (YP) SRY geni belirlenebilmektedir

Gonadal simetri ise fizik muayane ile her iki gonadın diğerine göre dış halkanın yukarısında yada aşağısında olduğunun belirlenmesi

HIZLI TANISAL ALGORİTMA (% 80 ? 90 Doğrulukta)

Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX , Gonadal simetri ? Dişi pseudohermafrodit

Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX, Gonadal asimetri ? Gerçek hermafrodit

Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal simetri ? Erkek pseudohermafrodit

Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal asimetri ? Mikst gonadal disgenezis 45 X / 46XY

BU HIZLI TANISAL YAKLAŞIMDAN SONRA (% 80 ? 90 DOĞRU) :

Anamnez

Fizik muayene

USG

Kontrast X Ray

Sistoskopi

Labaratuar yöntemleri ile tanısal doğruluk % 100 e ulaşır

Penisin boyutu ve lokalilzasyonu önemlidir

Termde penis boyu 3,5 ? 0,4 cm

Termde penis çapı 1 cm

35 Gest Haftada penis 3,0 ? 0,4 cm

30 Gest Haftada penis 2,5 ? 0,4 cm

penis boyu < 1,5 cm

penis çapı < 0,7 cm ise hastaya feminizan genitoplasti yapılması daha uygundur

1 ? DİŞİ PSEUDOHERMAFRODİT

Klitoris hipertrofik

Gonadlar simetrik ve intraabdominal

Vagina üretraya eksternal sfinkterin distalinde açılıyor

Plasental HCG nin etkisiyle prostatları var ve büyük

Labioskrotal kıvrımlar skrotum gibidir

Karyotip her zaman 46 XX dir

MIS düzeyi 0

17 ? Hidroksiprogesteron serum spot testi yüksek

Adrojen düzeyi yüksek

PCR ile P450c21 enzimi (21-hidroksilaz) geninde (CYP21 geni?6pde)nokta mutasyonu (%90 oguda)

Hiperpotasemi

Hiponatremi

EKG de ters T dalgası

Cinsiyet her zaman dişi olarak düzeltilmelidir

2? ERKEK PSEUDOHERMAFRODİT :

A? Testosteron eksikliği

46 XY karyotipinde dış genital organların yetersiz androjenizasyonu söz konusudur

Testosteron düşük

PCR ile

P450 scc (20,22 Desmolaz)

3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz

P450 c17 (17 ? Hidroksilaz)

17 ? Ketosteroid redüktaz enzim genlerinden birinde defekt söz konusudur

Testisler ufak ve bilateral dir, simetrik olarak inmemiştir

Penis ufak ve şiddetli hipospadiaktır

Müller yapıları yoktur

Fenotip bazı olgularda tam dişidir

(Testis MİF salgılar)

B? Androjen reseptör eksikliği

Testiküler feminizasyondaki gibi fenotip dişidir

İnutero dönemde MİS düzeyleri yüksek olduğu için müller yapıları yoktur

Testisler genellikle ingüinal bölgededir Palpasyonla overden ayrılabilir

Karyotip 46 XY dir

Testosteron (?)

MİS (?)

İnkomplet reseptör eksikliğinde kısmi maskülinize hastalar söz konusudur Testosteron eksikliğinde olduğu gibi penis ufak ve hipospadiaktır Testisler ufak , inmemiş fakat simetriktir Müller yapıları yoktur Karyotip 46 XY dir Testosteron ve MİS normaldir

C ? 5 Redüktaz eksikliği (19 kromozom)

Testosteronu dihidrotestosterona çeviren 5 redüktaz enzimi eksiktir

Şiddetli penoskrotal hipospadias vardır

Testisler normal ve simetriktir

Skrotum prepenil ve bifiddir

Karyotip 46 XY dir

Tetosteron yüksek

Dihidrotestosteron düşük

MİS yüksek

3? KROMOZOMAL ANOMALİLER

A? Saf Gonadal Disgenezis (Y kromozomu defektif) ;

Fenotipik olarak dişidir

Kryotip 46 XY dir (45 X0)

Müller yapıları vardır

Gonadlar palpe edilemez

Testosteron ve MİS düzeyi ölçülemez (Çok düşük)

Gonad disgenezini gösterir

SRY(YP) , SOX9(17q) , DSS (Xp DSS) genlerin de mutasyon vardır

B? Mikst Gonadal Disgenezis

Asimetri ile karakterize olurlar Bir tarafta streak gonad, diğer tarafta disgenetik testis vardır

Müller yapıları vardır

Klitoris hipertrofiktir

Karyotip :

% 60 45 XO / 46 XY

% 40 46 XY

Testisler disgenetik lduğu için , testosteron ve MİS (?)

Gonadoblastom riski vardır Gonadektomi ve feminizan genitoplasti yapılmalıdır

PCR ile SRY , SOX 9 ve DSS genleri analiz edilmelidir

C ? Gerçek Hermafroditler

Bu hastalarda da asimetri vardır Bir tarafta testis, diğer tarafta ovotestis söz konusudur Başka gonadal kombinasyonlarda olabilir Testis olmayan tarafta mülleryan yapılar vardır Uterus orta hattadır Klitoris hipertrofiktir % 90 olguda karyotip 46 XX dir Testosteron ve MİS düşüktür SRY, SOX9, DSS genleri incelenmelidir